编者按：针对同源重组修复（HRR）基因改变的前列腺癌患者，精准治疗再添新证。继在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中证实疗效后，恩扎卢胺联合他拉唑帕利的3期临床试验（TALAPRO-3）在更早的疾病阶段——转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）中取得了阳性结果。研究表明，在携带HRR基因改变的mCSPC患者中，加入他拉唑帕利可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）。虽然联合方案伴随更高的严重不良事件发生率，但这标志着前列腺癌的精准治疗正逐步前移，为HRR突变患者提供了更优的联合治疗策略。

亮点抢先看

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3期TALAPRO-3研究结果显示，在携带HRR基因改变的mCSPC患者中，恩扎卢胺联合他拉唑帕利可显著延长rPFS。

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联合治疗组的中位rPFS尚未达到，而恩扎卢胺单药治疗组的中位rPFS为45.8个月（HR 0.481，95% CI 0.357-0.647；P<0.0001）。

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联合治疗还改善了其他次要终点，例如PSA进展时间和至下次系统治疗时间。

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贫血是最常见的毒性反应，超过一半的患者出现3/4级贫血；然而，治疗13周后贫血的发生率有所下降。

根据TALAPRO-3研究(LBA5007)的结果，对于HRR改变的mCSPC患者，与单独使用恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可改善疗效。添加PARP抑制剂可显著改善主要终点——研究者评估的rPFS：联合治疗组的中位rPFS尚未达到，而恩扎卢胺单药组的中位rPFS为45.8个月（HR 0.481，95% CI [0.357, 0.647]；P<0.0001）。

亚组分析显示，对于携带BRCA1/2突变的患者，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗具有获益（HR 0.368，95% CI [0.222, 0.609]；P<0.0001）；对于携带非BRCA基因HRR突变（例如ATM、CDK12和PALB2）的患者，也显示出获益（HR 0.567，95% CI [0.392, 0.819]；P<0.0022）。

“这项试验结果显然是积极的，”西班牙12 de Octubre大学医院的David Olmos教授在讨论中指出，“但真正引人注目的是，我们首次观察到携带ATM突变的患者也呈现出清晰且一致的获益趋势。”

TALAPRO-3是继尼拉帕利的AMPLITUDE试验之后，第二个证实PARP抑制剂联合内分泌疗法对mCSPC男性患者有益的III期研究。

犹他大学亨茨曼癌症研究所的Neeraj Agarwal教授领导了TALAPRO-3试验，并在2026年ASCO年会上公布了研究结果。“从长远来看，这种联合疗法策略有助于弥补治疗方面的关键缺口，确保更多mCSPC患者能够受益于PARP抑制剂，而无需依赖许多患者可能永远无法获得的后续治疗方案。”Agarwal教授说道。

研究设计

基于TALAPRO-2研究结果，他拉唑帕利联合恩扎卢胺已成为HRR基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌的标准治疗方案。鉴于25%至30%的mCSPC患者存在HRR基因改变，且这些改变预示着更具侵袭性的疾病和更差预后，研究人员决定在疾病早期，即去势抵抗出现之前，评估该联合方案的疗效，因为此时肿瘤可能对治疗更敏感。

TALAPRO-3试验纳入了599例经确诊至少存在1个HRR基因改变的mCSPC患者。值得注意的是，所有受试者均未接受过多西他赛治疗。患者根据其是初发还是复发性mCSPC、肿瘤负荷高还是低以及是否存在BRCA突变或其他HRR基因改变进行分层。然后，他们被随机分配接受他拉唑帕利或安慰剂治疗，所有患者均接受恩扎卢胺和雄激素剥夺疗法。

研究结果

除了改善rPFS外，与恩扎卢胺单药治疗相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的其他获益还包括：PSA进展时间延长（HR 0.513，95% CI [0.370, 0.712]；P<0.0001）、后续系统治疗时间延长（HR 0.514，95% CI [0.378, 0.698]；P<0.0001）以及缓解持续时间延长（3年持续缓解率：71.7% vs 42.6%）。两组的PSA缓解率和客观缓解率均较高。

分析时，总生存期数据尚未成熟。然而，结果似乎倾向于联合用药，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的死亡人数为74例，而恩扎卢胺单药组为91例（HR 0.767；95% CI [0.564, 1.044]；P=0.0905）。

他拉唑帕利联合恩扎卢胺确实增加了不良事件的发生率，他拉唑帕利组72%的患者出现3至5级治疗相关不良事件，而安慰剂组仅为14%。他拉唑帕利组发生了两例治疗相关死亡，一例死于全血细胞减少症，另一例死于特发性肺纤维化恶化。

Agarwal教授强调，他拉唑帕利最常见的副作用是贫血。在接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的患者组中，51%的患者出现3/4级贫血，因此根据方案指导调整了剂量，并对40%的患者进行了浓缩红细胞输注，每位患者的中位输血次数为2次。治疗13周后，贫血的发生率有所下降。总体而言，5%的患者因贫血而永久停止了他拉唑帕利治疗。

“这些数据表明，在治疗的前3至4个月内，需要每月监测血红蛋白水平，并对出现或可能出现3/4级贫血的患者及时调整剂量，以支持继续使用他拉唑帕利治疗，”Agarwal教授指出。

“3/4级贫血发生率的增加固然值得关注，但对于PARP抑制剂而言，这并不意外，而且我们在肿瘤科实践中也早已习惯处理这种情况，”Olmos教授评论道。“未来，我们可能需要探索其他非连续性治疗方案，以在保持剂量强度的同时降低毒性。”

他拉唑帕利联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药治疗相比，在大多数患者报告结局方面没有具有临床意义的差异。

临床价值

鉴于TALAPRO-3研究的积极结果，Agarwal教授指出，目前正在努力寻求监管部门批准 他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于治疗携带HRR基因改变的mCSPC。Agarwal教授表示：“如果获得批准，这种联合疗法有望通过在疾病早期引入生物标志物驱动的靶向治疗，显著改变HRR改变肿瘤患者的临床实践。”

Olmos教授强调：“AMPLITUDE、CAPTURE以及现在的TALAPRO-3研究都强化了同一个信息：我们需要在mCSPC诊断时识别HRR改变（或至少是BRCA1/2突变），并尽早开始使用PARP抑制剂治疗这些患者。”“挑战在于，许多患者的肿瘤没有接受检测，而许多进行检测的中心仍在使用不适用于前列腺癌特定基因组特征的平台，这导致检测率不理想，并造成漏诊。”

Olmos教授表示，如果尼拉帕利和他拉唑帕利都可用于治疗mCSPC，那么对于携带BRCA1/2突变的患者，选择哪种药物可能取决于患者的身体状况、合并症以及毒性风险。“对于非BRCA HRR改变的患者，恩扎卢胺联合他拉唑帕利的疗效确实令人鼓舞。然而，如果获益仅限于rPFS，我们就需要权衡先使用PARP抑制剂的益处与副作用以及总体耐受性，”他说道。

▌参考文献：

[1]. Attard G, Agarwal N, Graff JN, et al. Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-deficient metastatic castration-sensitive prostate cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025;31(12):4109-4118.

[2]. Fizazi K, Azad AA, Matsubara N, et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nat Med. 2024;30(1):257-264.

[3]. Agarwal N, Azad AA, Carles J, et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival results from the randomised, placebo-controlled, phase 3 TALAPRO-2 trial. Lancet. 2025;406(10502):447-460.

[4]. Olmos D, Lorente D, Alameda D, et al. Treatment patterns and outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer patients with and without somatic or germline alterations in homologous recombination repair genes. Ann Oncol. 2024;35(5):458-472.

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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