泌尿时讯 发表时间：2025/7/14 17:31:40
编者按：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的常规治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt），但仍有约50%的患者在5年内发生肿瘤复发。对于化疗和BCG无应答的NMIBC患者，新型治疗方案的需求迫切。在2025年ASCO大会上，公布了多项NMIBC治疗进展，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别总结，以飨读者。
01
Sasanlimab联合卡介苗治疗未接受BCG治疗的高危NMIBC：CREST研究中基于疾病分期的无事件生存期（EFS）亚组分析
研究背景
3期CREST研究的主要分析结果表明，相较于BCG方案，Sasanlimab联合BCG（诱导治疗和维持治疗）显著改善了研究者评估的EFS，且在未接受BCG治疗的高危NMIBC患者中安全性可控。这项研究报告了基于疾病分期的探索性EFS亚组分析（A组和C组）。
研究方法
符合条件的患者按1:1:1的比例随机分配接受sasanlimab联合BCG（诱导治疗和维持治疗；A组）、sasanlimab联合BCG（诱导治疗；B组）或BCG（诱导治疗和维持治疗；C组）。为了评估基线时原位癌（CIS）和T1期肿瘤对疗效的影响，对A组和C组进行了事后评估的EFS分析。EFS定义为从随机分组到高级别疾病复发、疾病进展、CIS持续存在（对于随机分组时患有CIS的患者）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
研究结果
截至数据截止日期（2024年12月2日），A组和C组的EFS中位随访时间分别为36.4个月和36.7个月。A组和C组共纳入176名CIS患者（无论是否伴有乳头状肿瘤），其中102名原位癌患者不伴有乳头状肿瘤。A组和C组共纳入398名T1期肿瘤患者，其中342名T1期肿瘤患者不伴有CIS。
研究分析了此前未公布的三年里程碑式EFS亚组分析结果。对于CIS患者，无论是否伴有乳头状肿瘤，A组3年EFS率为83.0%，C组3年EFS率为71.8%。对于T1期膀胱癌患者，无论是否伴有CIS，A组3年EFS率为81.3%，C组72.2%。
△ CIS和TI期膀胱癌患者的EFS分析
研究结论
Sasanlimab联合BCG（诱导治疗和维持治疗）可改善总体人群以及随机分组时伴有CIS或T1期膀胱癌且未接受BCG治疗的高危NMIBC患者亚组的EFS结局。这项事后分析进一步支持了sasanlimab联合BCG有望成为改变侵袭性疾病患者治疗实践的疗法。
02
BCG失败后CIS和/或乳头状NMIBC患者膀胱内给药后BH011的结果：I/II期临床试验的中期结果
研究背景
对于BCG治疗失败后HR NMIBC患者，治疗选择有限。BH011是一种新型多西他赛膀胱内给药制剂，与多西他赛相比，其显著提高了游离多西他赛的浓度和膀胱组织通透性，从而可能带来更高效的肿瘤缓解。BH011膀胱内给药可在高危非肌层浸润性膀胱癌患者中提供持久疗效，同时避免全身毒性。这项I/II期临床研究评估了BH011膀胱内给药对BCG治疗失败后HR NMIBC患者的安全性和初步疗效。
研究方法
这项I/II期临床研究入组了BCG治疗失败（包括难治性、复发性、无反应性和不耐受性）的HR NMIBC患者。乳头状肿瘤应通过TURBT切除所有可见病灶。本研究旨在评估17.5毫克剂量下的初步疗效。在TURBT后2-8周内，符合条件的患者于第1天接受BH011治疗，诱导治疗期间每周一次，共6周，维持治疗期间每月一次，共12个月。主要疗效终点为3个月完全缓解率（CRR）。
研究结果
迄今为止，25例患者接受了17.5 mg BH011治疗，其中包括7例原发性膀胱癌（原位癌，±Ta/Ta）患者和18例单纯乳头状肿瘤患者（高级别Ta或T1）。所有患者均曾接受过卡介苗（BCG）治疗但失败。所有患者对BH011均耐受良好。所有治疗相关不良事件（TRAE）均为≤2级，且未发生导致停药的TRAE。常见的TRAE包括尿路感染、糖尿、蛋白尿、尿频、血尿、高胆固醇、肌酐升高和贫血。共24例可评价患者进入疗效分析，结果显示患者3个月CRR为96%，12个月CRR为71%。采用Kaplan-Meier法分析RFS和PFS，12个月RFS率为70%，中位RFS为20.21个月，PFS率为100%。6例CIS（±Ta/Ta）可评价患者被分析，3个月CRR为100%（6/6），12个月CRR为83%（5/6）。不同病理类型亚组和BCG失败类型亚组分析显示，BH011的临床疗效与病理类型和BCG失败类型无关（P＞0.05）。
研究结论
中期结果显示，膀胱灌注BH011耐受性良好，对卡介苗治疗失败后复发性NMIBC患者，尤其是CIS患者（CRR=100%），具有显著且持久的临床疗效。BH011有望彻底改变NMIBC的治疗格局。
03
SHR-1501±卡介苗用于治疗高危NMIBC：一项1/2期研究
研究背景
BCG是高危NMIBC经尿道膀胱肿瘤切除术后的标准疗法。IL-15激动剂可通过刺激自然杀伤细胞（NKC）和CD8+细胞毒性T细胞的增殖和活化来增强BCG诱导的免疫应答，而不会诱导调节性T细胞。SHR-1501是一种IL-15激动剂融合蛋白，由人源化抗体Fc区与IL-15和IL-15Rα sushi结构域融合而成。在这项1/2期研究中，我们评估了SHR-1501在高危NMIBC患者中的安全性、耐受性和有效性。
研究方法
本研究包括剂量递增的1a和1b期研究，在高危NMIBC患者中单独或联合BCG治疗，随后在多个队列中进行SHR-1501联合BCG的2期研究，包括BCG初治NMIBC患者（队列A）、BCG无反应的NMIBC原位癌（CIS；队列B）和BCG无反应的高级别Ta/T1 NMIBC无CIS（队列C）。所有患者在诱导期内均每周接受一次膀胱灌注治疗，共6周。在维持期内，在初始诱导灌注后的前3周，每周灌注一次，分别在3、6、12、18和24个月。主要终点是1a和1b期研究的剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量；以及B组的完全缓解率（CR），以及A组和C组在II期研究中的12个月无病生存率（DFS）。
研究结果
研究结论
SHR-1501单药治疗或与BCG联合治疗耐受性良好，对未接受BCG治疗或对BCG无反应的高危NMIBC患者均显示出良好的疗效，支持进一步研究。
04
sasanlimab联合SG治疗BCG无反应NMIBC患者的II期前瞻性、开放标签、多中心、单臂研究：SSANTROP（APRO07-2022）
研究背景
根治性膀胱切除术（RC）是BCG无反应的HR NMIBC患者的标准治疗方法。帕博利珠单抗已根据Keynote-057试验（41%的完全缓解率）获得FDA批准，为拒绝或不适合接受RC的患者提供了一种非手术治疗方案。Nadofaregene firadenovec和Nogapendekin alfa inbakicept近期已获批用于此类治疗。戈沙妥珠单抗（SG）在TROPHY-U-01试验中，对转移性尿路上皮癌（mUC）显示出令人鼓舞的疗效和安全性。ADC与免疫疗法联合治疗mUC也显示出良好的疗效。研究分析了拒绝或不符合接受RC治疗的BCG无反应NMIBC患者，皮下注射抗PD-1药物sasanlimab和SG联合治疗能否改善帕博利珠单抗的CRR。
研究方法
SSANTROP是一项在西班牙18个研究中心开展的II期研究，旨在评估sasanlimab（5周期 sasanlimab 300 mg，皮下注射，每28天第1天）联合SG（7周期SG 10 mg/kg，静脉注射，第1天和每21天第1天）治疗BCG无反应的HR NMIBC患者3个月时的CRR情况。3个月达到CR的患者接受维持治疗：Sa 300 mg，皮下注射，每28天一次，持续长达2年。主要终点是3个月时的CRR，并计划在12个月和15个月时评估缓解率。关键入选标准：ECOG PS 0-1，组织学确诊为BCG无反应的HR NMIBC，拒绝或不适合接受RC治疗，组织学类型为尿路上皮癌，且未接受过抗PD1/L1或抗CTLA-4治疗。样本量为116例患者，基于41%的帕博利珠单抗历史对照（单侧α值0.05，效力82%），计算得出该联合方案的CRR为53%。根据UC治疗方案的变化，设计方案进行了修改，最终纳入40例患者。
研究结果
截至2025年1月21日，共筛选出59例患者，其中41例开始接受治疗并被纳入安全性分析。其中32例（78%）为男性，中位年龄为70.6岁（标准差7.8岁）。BCG无反应性疾病的类型包括：持续性/复发性CIS单独存在或伴有BCG治疗后12个月内复发性HG Ta/T1（22例，53.7%）、BCG治疗后6个月内复发性HG Ta/T1（16例，39%）以及BCG诱导后首次评估时T1期高级别疾病（3例，7.3%）。最常见的不良事件包括腹泻（58.5%）、乏力/疲劳（58.5%）、脱发（41.5%）、中性粒细胞减少（36.6%）、贫血（24.4%）和口腔炎（22%）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（9例，22%）和发热性中性粒细胞减少（5例，12.2%）。自2024年9月起开始使用G-CSF预防治疗。截至2024年12月，基于25例可评估患者，3个月CRR为68%（17/25）。
研究结论
本试验首次评估sasanlimab和SG联合治疗BCG无反应HR-NMIBC的疗效。初步3个月CRR为68%，安全性分析未发现意外问题，严重不良反应主要包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。未发生治疗相关的毒性死亡。
05
PUNCH03：维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和卡介苗治疗HER2阳性HR NMIBC的II期研究（进展中研究）
研究背景
维迪西妥单抗是一种靶向HER2蛋白的新型抗体偶联药物。KEYNOTE-057研究已证实PD-1抑制剂对HR NMIBC患者的益处。本研究旨在评估RC48联合替雷利珠单抗和卡介苗作为HER2阳性HR NMIBC患者保膀胱治疗的疗效和安全性。
研究方法
这项开放标签II期研究纳入了未接受BCG治疗且伴有多发乳头状肿瘤（高级别Ta或T1肿瘤）的HR NMIBC患者，所有患者均为HER2阳性（IHC 2+ 或3+）。首先，应通过TURBT切除所有可见的乳头状肿瘤病灶。其次，患者每2周给予RC48（2.0 mg/kg，ivgtt），共1个周期，并每3周给予替雷利珠单抗（200 mg，ivgtt），共1个周期。然后，患者接受第二次TURBT，患者接受3个周期的RC48（2.0 mg/kg，Q2W，ivgtt）和替雷利珠单抗（200mg，Q3W，ivgtt）。最后，患者接受18次BCG滴注加上至少1年的替雷利珠单抗（200 mg，Q3W，ivgtt）。具体而言，患者开始BCG诱导疗程，每周滴注6次，随后维持疗程，每2周滴注3次，每4周滴注9次。主要终点是12个月无复发生存率（RFS）。次要终点是膀胱保留率、OS和安全性。本研究估计12个月的RFS率不低于85%，研究将纳入38名患者。
06
LEGEND：detalimogene voraplasmid（EG-70）的1/2期研究，这是一种针对高危NMIBC患者的膀胱内单一疗法（进展中研究）
研究背景
HR NMIBC通常采用辅助性卡介苗膀胱灌注治疗。然而，约50%的患者术后会出现复发和/或进展，且被认为对治疗无反应。Detalimogene voraplasmid是一种在研的非病毒、非整合型膀胱灌注基因疗法，旨在激发膀胱局部抗肿瘤免疫反应，并在NMIBC中实现持久疗效，同时降低免疫刺激引起的全身毒性风险。Detalimogene voraplasmid的首次人体I/II期开放标签多中心研究的I期（剂量递增）部分已经完成。II期剂量已确定，治疗总体耐受性良好，总体完全缓解率为73%。本文描述了该研究正在进行的II期研究，该研究于2023年5月开始招募患者，近期新增了一组BCG无反应的HG Ta/T1乳头状癌（无CIS）。
研究方法
入选标准：年龄≥18岁；ECOG PS 0-2；NMIBC，伴或不伴已切除的共存乳头状肿瘤，不适合或选择不接受膀胱切除术；膀胱功能良好。患者接受 50 mL 0.8 mg/mL 的detalimogene voraplasmid（膀胱内给药，第 1、2、5和6周，12周为一个周期）治疗4个周期，第4个周期结束时达到CR的患者将进入维持治疗，每个周期接受2次灌注（第1周和第2周），最多持续8个周期：BCG无反应且CIS（队列1）；BCG初治且CIS（队列2A）或BCG暴露且CIS（队列2B）；BCG无反应且高级别乳头状疾病但不伴CIS的NMIBC（队列3）。第2阶段主要终点：疗效（第48周的CR率）；安全性。次要终点：无进展生存期；第12、24、36和48周的CR率；缓解持续时间。该研究的II期临床试验正在进行中，将在美国、加拿大、欧洲和亚太地区的研究中心招募所有队列中约300名患者。
▌参考文献：
[1]. Powles T, Shore N D, Bedke J, et al. Sasanlimab in combination with bacillus Calmette-Guérin (BCG) in BCG-naive, high-risk non–muscle-invasive bladder cancer (NMIBC): Event-free survival (EFS) subgroup analyses based on disease stage from the CREST study[J]. 2025.
[2]. Ye D, Lu X, Hu H, et al. Results of BH011 after intravesical administration in patients with CIS and/or papillary non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) after BCG failure: Interim results from a phase I/II clinical trial[J]. 2025.
[3]. Chen Y, Hu H, Liang S, et al. IL-15RαFc superagonist SHR-1501 with or without bacille Calmette Guerin (BCG) for high-risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC): A phase 1/2 study[J]. 2025.
[4]. Bellmunt J, Rodríguez-Vida A, Martinez I, et al. A phase II prospective, open-label, multi-center, single-arm study of sasanlimab plus sacituzumab govitecan in BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) pts: SSANTROP (APRO07-2022)[J]. 2025.
[5]. Wang Z, Huang B, Wu Y, et al. PUNCH03: A phase II study of disitamab vedotin combined with tislelizumab and bacillus Calmette-Guerin (BCG) in Her2-positive high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC)[J]. 2025.
[6]. Liu J J, Satkunasivam R, Dickstein R J, et al. LEGEND: A phase 1/2 study of detalimogene voraplasmid (EG-70), an intravesical monotherapy for patients with high-risk non–muscle-invasive bladder cancer (NMIBC)[J]. 2025.
