泌尿时讯 发表时间：2025/2/14 15:51:58
编者按：尿路上皮癌的治疗面临巨大挑战，尤其是在晚期阶段；虽然免疫治疗改善了患者的生存结局和生活质量，但仍需进一步优化疗效。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已在西班牙巴塞罗那召开；针对未经治疗的mUC患者，会议公布了多项研究探索了免疫联合方案，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特别整理，以飨读者。
对于不耐受铂类治疗的mUC患者，选择方案有限。这项全球性、双队列、非对比性II期研究，分析了伴有或不伴有FGFR变异且不耐受铂类治疗的mUC患者使用福替巴替尼联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效。
对于既往未接受全身治疗的mUC、有可测量疾病和FGFR3突变或FGFR1-4融合/重排的患者（队列A），或没有这些变异的患者（队列B），接受福巴替尼20 mg PO QD 联合帕博利珠单抗200 mg IV Q3W治疗，无论PD-L1状态如何。研究的主要终点为确认的客观缓解率（cORR；完全/部分缓解）。次要终点包括疾病控制率（DCR；CR+PR+病情稳定）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
共有43名患者接受治疗（队列A有17名；队列B有26名）。队列A/B的中位年龄分别为73/73岁，82%/89%为男性，71%/46%患者的基线ECOG PS为1，41%/31%接受过围手术期治疗。在队列A中，10名（59%）存在FGFR3突变，6名（35%）存在FGFR3融合/重排，1名存在FGFR2融合/重排，1名存在FGFR1融合/重排。
在队列A/B中，中位随访时间为16.2/24.6个月，cORR为47%/27%，中位PFS为8.3/4.1个月，12个月OS率为63%/55.9%。
总体而言，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是高磷血症（队列A/B分别为65%和50%）、腹泻（队列A/B分别为41%和46%）和口干（队列A/B分别为47%和31%）。
福巴替尼联合帕博利珠单抗对mUC患者而言抗肿瘤活性较好，尤其是对FGFR3突变或FGFR1–4融合/重排患者。该治疗方案耐受性良好；TRAE与已知的福巴替尼和帕博利珠单抗的安全性一致，没有出现新的安全问题。
在3期EV-302研究中，无论PD-L1表达如何，相比于铂类化疗，Nectin-4靶向抗体偶联药物维恩妥尤单抗+PD-1抑制剂帕博利珠单抗显著改善了la/mUC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本研究分析了Nectin-4表达对维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗结局的影响。
未经治疗的la/mUC患者按1:1随机接受维恩妥尤单抗（1.25 mg/kg IV；第1天和第8天 Q3W）联合帕博利珠单抗（200 mg IV；第1天 Q3W）治疗，或者接受化疗（吉西他滨+顺铂/卡铂）。通过肿瘤组织中的免疫组织化学回顾性评估Nectin-4基线表达情况。H分数150和225分别代表H分数范围（0-300）的50%和75%，用于划分亚组（<150、≥150–<225、≥225）并进行分析。在Nectin-4亚组中评估了PFS和OS。在有反应者和无反应者中评估了Nectin-4表达情况。
在886名随机患者中，有800名可评估Nectin-4表达（维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗联合治疗组：n=394；化疗组：n=406）。总体而言，Nectin-4 H分数偏向高表达，与la/mUC人群中的既往结果一致。联合治疗组和化疗组的中位H分数分别为280和270；两个治疗组分别仅有38名和50名患者的H分数<150。
在H分数亚组分析（≥225、≥150至<225、<150）中，与化疗相比，联合治疗组的PFS和OS更优：不同亚组的PFS HR（95% CI）分别为0.40（0.32-0.50）、0.68（0.41-1.13）和0.54（0.29-1.00）；不同亚组的OS HR分别为0.47（0.36-0.61）、0.44（0.22-0.86）和0.53（0.27-1.05）。
联合治疗组中有反应者和无反应者的中位H分数分别为284.5和270，化疗组中为280和265。
无论Nectin-4表达情况如何，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在各亚组中均表现出一致的PFS和OS获益。此外，Nectin-4不能预测联合治疗的获益情况。
基于Vedotin的抗体偶联药物（ADC）与帕博利珠单抗联合治疗已改变la/mUC的一线治疗格局；然而，约50%的la/mUC患者表达HER2（IHC≥1+），使得HER2成为一个潜在治疗靶点。维迪西妥单抗是一种新型的靶向HER2的ADC，由重组的人源化HER2 IgG1单克隆抗体通过链接子与微管抑制剂MMAE偶联而成。这项研究分析了RC48G001研究中HER2表达la/mUC患者使用维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗治疗的初步数据，这是一项2期、单组、多队列、开放标签、多中心、全球研究。
RC48G001队列C入组了HER2表达la/mUC（IHC≥1+）的初治患者。第1部分计划入组20名患者接受维迪西妥单抗IV Q2W+帕博利珠单抗IV第1天Q6W（1个周期为6周）。主要终点是经盲法独立中央审查（BICR）确认的ORR（cORR）。次要终点包括研究者评估（INV）cORR和安全性。虽然本研究分析了INV-cORR，但BICR-ORR将在最终报告中分析。
在数据截止时（2024年3月4日），第1部分的所有20名患者均接受了维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗治疗；9名（45%）仍在接受治疗。中位年龄为75岁（范围58-86），7名（35%）不耐受顺铂治疗，30%（6/20）为HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+/扩增）。12名（60%）患者为原发性膀胱癌，15名（75%）患者存在内脏转移，4名（20%）患者仅为淋巴结转移。8名（40%）患者为ECOG 0，12名（60%）患者为ECOG 1。维迪西妥单抗的中位暴露持续时间为18.1周（范围10-48），帕博利珠单抗的中位暴露持续时间为18.0周（范围6-58）。
20名患者的疗效可评估；所有患者的cORR为75%（95% CI，50.9%-91.3%；CR: 35%；PR: 40%），HER2低表达患者（IHC 1+或IHC 2+/未扩增）的cORR为78.6%（95% CI，49.2%-95.3%）。所有患者的DCR为94.4%（95% CI, 72.7-99.9），HER2低表达患者为92.3%（95% CI, 64.0%-99.8%）。
20（100%）名患者出现TRAE，最常见的是疲劳和腹泻。未出现5级相关TRAE。
维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗在HER2表达la/mUC患者中表现出令人鼓舞的初步活性，且安全性可控，并支持对该方案进行进一步评估。RC48G001队列C第2部分（维迪西妥单抗对比联合治疗）和DV001（联合治疗对比铂类化疗；3期研究；NCT05911295）正在进行。
▌参考文献：
[1]. Koshkin V S, Barthelemy P, Gravis G, et al. 1965MO Phase II study of futibatinib plus pembrolizumab in patients (pts) with advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Final analysis of efficacy and safety[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1136-S1137.
[2]. Powles T B, van der Heijden M S, Gupta S, et al. 1966MO EV-302: Exploratory analysis of nectin-4 expression and response to 1L enfortumab vedotin (EV)+ pembrolizumab (P) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC)[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1137-S1138.
[3]. Galsky M D, Koshkin V S, Campbell M T, et al. 1967MO Preliminary efficacy and safety of disitamab vedotin (DV) with pembrolizumab (P) in treatment (Tx)-naive HER2-expressing, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): RC48G001 cohort C[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1138-S1139.
（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）
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