编者按：2026年欧洲泌尿外科学会年会（EAU26）作为全球泌尿外科领域的顶级学术盛会，汇聚了全球范围内泌尿肿瘤诊疗的前沿进展与重磅研究成果。肿瘤瞭望·泌尿时讯特邀北京大学第一医院龚侃教授，深度解读团队基于中国人群的VHL肾癌研究，传递泌尿肿瘤领域的中国之声。

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您团队本次发布的研究，纳入了迄今为止规模最大的中国von Hippel-Lindau（VHL）综合征患者队列之一，同时也是全球该领域样本量最大的回顾性研究之一。请问在大样本的筛选与分析中，您发现中国VHL患者的高频突变谱具有哪些核心特征？与欧美既往报道的突变数据相比，中国人群是否存在独特的突变位点与分布规律？

龚侃 教授：在本次EAU大会上，我们针对VHL综合征相关肾癌开展了这项大样本回顾性研究，共纳入1172例中国VHL综合征患者，是目前中国乃至全球样本量最大的VHL综合征回顾性队列之一。

基于该队列的大数据分析表明，中国VHL综合征患者的突变谱呈现出独特的人群特征：错义突变占比最高，达50%，大片段缺失突变占比近18%。这一结果提示，导致VHL蛋白功能发生改变的错义突变，是中国VHL综合征患者最主要的遗传致病基础。

尤为关键的是，我们发现密码子167是中国人群中极具代表性的高频突变热点；携带该位点突变的患者，嗜铬细胞瘤的发生风险显著升高，而血管母细胞瘤相关的死亡风险相对更低。这一发现具有重要的临床指导价值，可为后续不同突变类型患者的精准诊疗、个体化随访策略制定提供核心依据。

整体而言，本研究的核心结论可概括为三点：

1. 错义突变是中国VHL综合征患者的主导突变类型；

2. 致病突变主要集中于VHL蛋白的关键功能域，尤其是延伸蛋白 C（Elongin C）结合区；

3. 密码子167是中国人群的高频突变热点，且该位点突变与特定疾病表型（尤其是 嗜铬细胞瘤）密切相关，提示中国VHL综合征患者的突变谱及基因型-表型关联具有 独特的人群特征。

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基因型-表型相关性是VHL综合征临床风险分层与预后预判的核心依据，基于本次大样本队列研究，您团队发现不同类型的VHL基因突变，与患者的临床表现之间存在哪些明确的对应关系？

龚侃 教授：在VHL综合征的疾病进程中，VHL基因的突变类型与患者的肿瘤发生谱、临床表型之间，存在高度稳定的基因型-表型对应关系。

总体而言，截断突变通常会导致VHL蛋白功能完全丧失，是VHL综合征1型患者的主要致病突变类型；此类患者更易发生视网膜及中枢神经系统血管母细胞瘤、肾透明细胞癌，但嗜铬细胞瘤的发生风险显著更低。

与之相对，错义突变通常会保留VHL蛋白的部分结构与功能，是VHL综合征2型的核心致病突变，此类患者的嗜铬细胞瘤发生风险显著升高；根据肾癌发生风险的差异，2型又可细分为2A、2B、2C三个亚型：

• 2A型：以嗜铬细胞瘤、血管母细胞瘤为主要表现，肾癌发生风险较低；

• 2B型：嗜铬细胞瘤、血管母细胞瘤、肾癌均呈高发生风险；

• 2C型：临床表型几乎仅为单纯嗜铬细胞瘤。

从疾病的临床进展规律来看，携带截断突变的患者，常先出现视网膜、中枢神经系统血管母细胞瘤，随后在成年早期进展为肾囊肿或肾透明细胞癌；而携带错义突变的患者，更可能在疾病早期即出现嗜铬细胞瘤相关表现。

目前认为，这种表型差异的核心机制，与VHL蛋白对缺氧诱导因子（HIF）调控功能的受损程度不同相关，其中主要涉及HIF-1α、HIF-2α信号通路的调控异常。

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在对中国VHL患者队列的深度分析中，您团队是否发现了传统分型无法完全覆盖的特殊基因型-表型关联？这一发现，将如何优化中国VHL患者的临床风险评估体系？

龚侃 教授：我们团队通过对队列数据的深度分层分析发现，若依据VHL蛋白的功能区域对错义突变进行分类，位于HIF-α结合区域的错义突变，对应患者的嗜铬细胞瘤发生风险更低，而血管母细胞瘤的发生风险更高。

我们之所以聚焦错义突变携带者群体进行亚组分析，主要基于两点核心原因：其一，错义突变是我国约半数VHL综合征患者的致病突变类型，具有极高的人群代表性；其二，错义突变仅涉及单个氨基酸残基的替换，可最大程度控制混杂变量，更精准地明确突变位点与疾病表型的对应关系，从而指导个体化精准诊疗策略。

这一发现是对VHL综合征传统分型体系的重要补充与修正，可作为临床风险预估、遗传咨询的重要工具，进一步完善并优化中国VHL综合征患者的个体化临床风险评估模型。

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VHL综合征相关肾肿瘤具有发病早、多灶复发、家系中常见遗传早现的临床特点，您团队的研究在早发与晚发患者、家系中子代与亲代的比较中，发现了稳定的代谢组学差异，请问这一发现对疾病的早筛、发病年龄预测有哪些临床价值？是否也为遗传早现的机制提供了新的解释？

龚侃 教授：这项研究的出发点，正是源于临床中的核心痛点：我们能否在影像学发现肿瘤病灶之前，捕捉到更早的疾病相关生物学信号，实现VHL相关肾癌的早筛早诊与管理关口前移。

传统的VHL综合征管理模式，主要依赖影像学定期随访，但VHL相关肾癌具有多灶性、双侧性、高复发率、个体进展差异大的特点，单纯依靠影像学随访，很难实现真正的疾病管理前移。我们通过对患者血浆、肿瘤组织及家系配对样本的多组学分析发现，早发患者与家系子代人群的代谢谱，存在高度一致且可重复的异常改变，这提示这些关键的代谢异常，可能早于影像学可见的肿瘤病灶出现。

这一发现的临床价值主要体现在两方面：

第一，未来有望将这些特征性血浆代谢标志物，开发为VHL综合征的风险分层工具，助力高风险家系成员的早期识别，更精准地制定个体化随访策略与干预时机，为临床诊疗提供可靠的参考指标；

第二，这一发现为VHL综合征的遗传早现现象，提供了全新的机制解释线索。我们在子代与亲代的代谢差异中，发现了类固醇激素相关的异常代谢信号，多组学整合分析进一步将核心机制指向雄激素-雄激素受体（AR）轴；后续的细胞与动物实验也证实雄激素受体信号可显著促进肿瘤细胞增殖，并驱动脂质代谢重编程。

这也意味着，VHL综合征的遗传早现，可能不仅是单纯的遗传学现象，还叠加了子代更早出现的代谢-内分泌易感微环境。当然，从科研发现到临床转化应用，还需要更大规模的前瞻性研究进一步验证。

龚侃 教授

主任医师，二级教授，博士生导师

北京大学第一医院

北京大学泌尿外科研究所常务副所长

北京大学第一医院肿瘤转化中心副主任

中国医促会泌尿外科分会副主任委员

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中华医学会泌尿外科分会转化学组副组长

中华医学会罕见病分会第一届委员会委员

中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常务委员

《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南——前列腺癌》编委

国际遗传性肾癌VHL联盟中国唯一咨询委员

龚侃教授制定了中国遗传性肾癌规范化诊治流程，编译了中国首部 VHL病教育手册，组织和编写了中国首篇VHL中国专家诊治共识，并创建了首个VHL病中文网站。