编者按：2025年是尿路上皮癌（UC）治疗领域迎来巨变的一年。随着抗体偶联药物（ADC）联合免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期一线治疗中展现出压倒性优势，传统的化疗基石地位被彻底撼动。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学肿瘤医院郭军教授、李娟教授基于2025年发表的最新权威数据，对HER2靶向（RC48）、Nectin-4靶向（EV）以及TROP-2靶向（SG）等关键研究进行深度盘点，旨在为临床实践提供循证参考。

晚期一线治疗

从"化疗独大"到"ADC+免疫"双雄并立

01、维迪西妥单抗（RC48）联合特瑞普利单抗：中国原研的破局者

2025年ESMO大会（LBA7）上公布的结果显示，维迪西妥单抗（DV）联合特瑞普利单抗在HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中（RC48-C016 III期临床研究），相比标准化疗，实现了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重翻倍；其中位PFS为13.1个月 vs 6.5个月（HR 0.36, 95% CI 0.28-0.46,P<0.0001）；中位OS为31.5个月 vs 16.9个月（HR 0.54, 95% CI 0.41-0.73,P<0.0001）。客观缓解率（ORR）达76.1% vs 50.2%。DVT方案的安全性也值得称赞，在RC48-C016研究中，3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为55.1% vs 86.9%，表明联合方案的安全性更优。

值得注意的是，研究团队不仅关注了HER2阳性表达者的阳性治疗效果，也在研究中进一步探索了不同HER2表达亚组的治疗效果，研究表明，在HER2 IHC 1+、2+和3+的患者中，HR分别为0.59、0.47和0.25，均显示出PFS的显著获益，且HER2高表达（3+）患者获益最为显著。此外，对于具有不同PD-L1表达状态、内脏转移状态、年龄与性别患者的亚组分析中，均显示出一致的PFS获益。

作为DVT方案在Ib/II期的前期探索，今年年初发表于Annals of Oncology、由郭军教授领导的RC48-C014临床研究为后续III期研究奠定了基础。在41例局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者中，客观缓解率（ORR）高达73.2%。mOS达到 33.1个月，mPFS为9.3个月。无论HER2表达水平如何（IHC 3+至0），均观察到一致的疗效，其中IHC 3+患者的ORR为80.0%。3级及以上治疗相关不良事件发生率为51.2%，主要为肝酶升高和周围神经感觉异常，安全性可控。该研究为后续III期临床试验提供了重要的前期数据支持，证实了联合治疗的可行性。

进一步将DVT方案推进至新辅助阶段的RC48-C017 Ⅱ期研究则刷新了新辅助治疗的疗效高度，作为全球首个公布的ADC联合免疫治疗用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的前瞻性研究，RC48-C017研究的数据显示，该方案的病理完全缓解率（pCR）高达63.6%，病理缓解率（pPR）达到75.8%。这一数据较传统新辅助化疗（pCR约30%-40%）实现了翻倍，甚至在部分亚组（如T2N0患者pCR达85.7%）中展现出治愈潜力。所有接受根治性手术患者的12个月无事件生存率（EFS）达到92.5%，18个月EFS率为85.9%，为患者带来了极佳的长期生存获益。3级以上治疗相关不良事件（TEAE）发生率仅为27.7%，显著低于传统化疗方案（40%-50%），且不延迟手术时机，不影响手术耐受性。新辅助阶段DVT方案临床研究展示出优秀的治疗效果，将在未来彻底改变局部晚期患者的治疗格局。

郭军教授和盛锡楠教授研究团队领导的RC48系列研究证实了HER2-ADC联合PD-1抑制剂在UC新辅助及一线治疗中的巨大潜力，为HER2表达（包括IHC 1+）的广泛人群提供了新的标准治疗选择，标志着"中国方案"在国际UC治疗舞台的强势崛起。

02、维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EV/P）：全球标准的深度验证

2025年ASCO大会的更新分析进一步巩固了（EV/P）作为UC一线全人群标准治疗的地位。在亚组分析中，该方案在完全缓解（cCR）患者中表现出色。cCR率在EV+P组为30.4%，显著高于化疗组的14.5%。在cCR患者中，2年PFS率高达78.2%，2年OS率高达95.4%。在cCR患者中，中位PFS和OS均未达到，且2年持续cCR率（sustained cCR）为74.3%，远高于化疗的43.2%。

EV-302/KEYNOTE-A39的长期数据不仅确认了该方案在PFS和OS上的绝对优势，更揭示了其能带来深度且持久的肿瘤缓解，为追求"临床治愈"或长期带瘤生存提供了有力证据。

后线治疗

新靶点与耐药后的新选择

01、戈沙妥珠单抗（SG）：III期研究折戟与监管撤回

TROPiCS-04研究 (NCT04527991)则与之前的乐观预期相反，作为靶向TROP-2靶点的ADC药物，戈沙妥珠单抗（SG）在既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌后线治疗中，Ⅲ期临床试验未能取得阳性结果。TROPiCS-04研究未达到总生存期（OS）的主要终点。SG组的中位OS为10.3个月，对照组为9.0个月（HR 0.86, P=0.087），未显示出统计学显著差异。尽管SG组的客观缓解率（ORR 23%）高于化疗组（14%），与其早期I/II期研究结果一致，但未能转化为生存获益。由于研究中未强制要求使用G-CSF预防中性粒细胞减少症，在SG组3/4级中性粒细胞减少发生率高达56%，这可能影响了治疗依从性或导致早期停药。

基于TROPiCS-04的阴性结果，美国FDA已撤销了SG在尿路上皮癌中的加速批准。这一结果提示广大的临床研究者，在ADC药物的开发与临床使用中，优化支持治疗和患者选择往往至关重要。

02、LOXO-435：克服FGFR耐药的希望

2025年JCO报道的I期研究（FORAGER-1）初步结果显示，LOXO-435（一种高选择性FGFR3抑制剂）在既往接受过厄达替尼或其他FGFR抑制剂治疗且出现耐药的晚期UC患者中，依然表现出良好的抗肿瘤活性。在携带FGFR3突变（如V555M）或溶剂前沿突变（如G697C）的患者中，LOXO-435仍能抑制肿瘤生长，ORR达40%以上。

随着厄达替尼在临床的广泛应用，FGFR3突变患者的耐药问题日益凸显。LOXO-435等新一代高选择性FGFR抑制剂的早期数据，为解决这一临床难题带来了曙光。

总结与展望

2025年的数据彻底改变了晚期UC的治疗格局。"ADC+免疫"已成为一线治疗的新基石，其中RC48联合特瑞普利单抗为HER2表达人群提供了高效且安全的"去化疗"选择，在HER2表达人群中RC48单药或联合免疫治疗将成为核心方案，在泛人群/一线治疗中，RC48-C016确立的联合方案也将挑战化疗地位，成为主流选择之一。此外，EV联合帕博利珠单抗则继续巩固了其在全人群中的金标准地位。

在后线治疗中，LOXO-435等新药为耐药患者提供了新的生命线。SG Ⅲ期临床研究的失败提示TROP-2靶点在UC中的复杂性，未来需要更精准的筛选策略或新一代ADC药物。

未来，治疗决策将更加依赖生物标志物（HER2、Nectin-4、TROP-2、FGFR3）的检测，以及不同ADC药物之间的排兵布阵。同时，如何将一线治疗的成功经验继续前移至新辅助/辅助治疗，以及如何管理ADC药物相关的毒副反应（如皮肤反应、神经毒性、骨髓抑制），将是2026年临床实践需要重点关注的方向。此外，中国研究者的另一努力。

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郭军 教授

北京大学肿瘤医院

主任医师，博士生导师，教授

黑色素瘤与肉瘤内科主任

泌尿肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长

国际黑色素瘤协会(MWS)副主席

国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员

CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员

CSCO肾癌专家委员会副主任委员

CSCO免疫治疗专委会副主任委员

CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员

CSCO前列腺癌专委会副主任委员

CFDA国家药品注册评审专家

国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）

长期从事黑色素瘤、皮肤肿瘤、泌尿肿瘤的临床综合治疗和转化医学研究。主持国家级、省部级科研项目10余项，以第一/通讯作者在J Clin Oncol，Blood，Annals of Oncol, Nat Commun, Clin Can Res 等期刊发表学术论文160余篇，累计影响因子500余分，累计引用次数超过2000次。作为组长/副组长，牵头组织撰写了《CSCO黑色素瘤诊疗指南》,《CSCO肾癌诊疗指南》和《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》；作为PI牵头黑色素瘤和泌尿肿瘤CFDA注册临床研究60余项，并促成国内外9种抗肿瘤新药获得国家药监局批准上市。牵头开创了粘膜黑色素瘤的国际分期标准、辅助及晚期一线治疗新标准，科研成果五次入选ASCO年会口头报告，并改写了3个国际指南和5个国内诊疗规范和指南。作为第一完成人，获得省部级科技进步二等奖2项，三等奖2项。

李娟 教授

北京大学肿瘤医院/北京高博医院

医学博士、主治医师

北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科及泌尿肿瘤内科教学秘书

北京高博医院 黑色素瘤与肉瘤内科/泌尿肿瘤内科副主任

美国Moffitt肿瘤中心高级访问学者

中国老年保健协会泌尿系统肿瘤慢病管理分会委员

作为Sub-I参与多项泌尿系统肿瘤及黑色素瘤的国际国内多中心新药及细胞治疗I-III期临床试验

作为主要完成人参与国自然重点、国自然面上等多项国家及省部级课题基金，并以第一作者在《Lancet Oncology》《The Innovation》等期刊发表SCI论文多篇，研究成果多次被ASCO, ASCO-GU, ESMO, CSCO等国内外学术会议收录

专业方向为泌尿系统肿瘤，包括肾脏肿瘤、肾盂输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、其他泌尿系统少见肿瘤以及黑色素瘤与肉瘤的化疗、靶向、免疫、细胞治疗等综合诊疗