编者按：尿路上皮癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一。随着免疫治疗及抗体偶联药物（ADC）的进展，生物标志物在尿路上皮癌诊疗中的价值愈发重要。在近期召开的美国泌尿肿瘤学会年会（SUO 2025）上，多项聚焦于尿路上皮癌生物标志物的研究亮相，为该领域带来了新的见解。肿瘤瞭望-泌尿时讯特整理相关内容，以飨读者。

尿路上皮癌ADC相关生物标志物鉴定及功能分析

研究背景

膀胱癌是一种在组织病理和分子层面均展现出高度异质性的肿瘤，涵盖了鳞状细胞癌、腺癌、微乳头状癌、浆细胞样癌、小细胞/神经内分泌癌、肉瘤样癌以及巢状癌等多种亚型。值得关注的是，许多亚型与更为侵袭性的临床进程相关，也与标准治疗方案耐药紧密相关。尽管这些亚型具有重要的临床意义，但当前对其背后的分子机制仍缺乏全面了解。与此同时，ADC的出现为局部晚期或转移性膀胱癌患者点亮了新的治疗希望。然而，关于ADC靶点表达水平及其敏感性的具体分子决定因素，目前仍知之甚少。因此，需要进一步深入探索。

研究方法

研究者对341例膀胱癌标本进行了多组学分析，这些标本涵盖了多种组织学亚型。为了深入探究这些亚型的分子特征，研究者进行了基因组和转录组比较分析。此外，针对部分具有混合组织学类型的肿瘤，研究团队采用了10X Genomics Visium平台进行空间转录组分析，以揭示肿瘤内部更为复杂的基因表达模式。研究者利用全转录组测序数据，推断转录因子的活性，并通过基于CRISPR的扰动和过表达实验，在膀胱癌细胞系和患者来源的类器官中验证了候选谱系调控因子的功能。

研究结果

RNA-seq分析显示，具有微乳头状、浆细胞样或巢状特征的肿瘤保留了尿路上皮样管腔特征，并表达Nectin-4、TACSTD2和ERBB2等ADC靶点。相反，具有鳞状、神经内分泌或肉瘤样特征的肿瘤则表现出这些治疗靶点的下调或缺失。

混合组织学肿瘤的空间转录组分析进一步证实了肿瘤内异质性的存在，揭示了尿路上皮成分与变异组织学成分之间ADC靶点表达的差异。临床治疗数据的整合分析表明，Nectin-4表达降低的变异组织学肿瘤对Nectin-4靶向ADC药物的反应持续时间较短，提示谱系可塑性可能是导致内在ADC耐药性的原因之一。

为了深入探究这一潜在机制，研究者采用了主调控因子分析来推断转录因子活性，并成功鉴定出驱动不同组织学类型肿瘤中观察到的差异性转录程序的候选调控因子。结果显示，尿路上皮样肿瘤表现出管腔转录因子FOXA1、GATA3和PPARG的活性增强，而丧失尿路上皮特征的肿瘤则显示出其他谱系特异性调控子（如ASCL1和NEUROD1）的激活，这表明神经内分泌重编程发生。

为了对这些调控因子进行功能评估，研究者利用CRISPR/Cas9技术在膀胱癌模型（包括已建立的细胞系和患者来源的类器官）中进行了基因敲除和过表达实验。结果表明，这些调控子的扰动能够诱导转录重编程并改变Nectin-4的表达，进而导致体外对Nectin-4靶向ADC药物敏感性的相应变化。

研究结论

研究揭示了膀胱癌不同组织学亚型间存在转录异质性，体现在调控子活性的差异以及临床相关ADC靶点表达差异。这些发现凸显了在谱系可塑性这一复杂背景下，ADC所面临的挑战。研究者发现，转录重编程是驱动谱系转变的关键因素，能够精细地调节ADC靶点的表达水平，并影响治疗敏感性，为开发更为合理的联合治疗策略以提高基于ADC的治疗效果提供了有力支持。

浆细胞样尿路上皮癌的基因组分析揭示HER2是潜在的治疗靶点

研究背景

浆细胞样尿路上皮癌（PUC）是一种罕见却极具侵袭性的组织学亚型，其特征为细胞间黏附性生长、转移潜能高以及对传统化疗方案反应较差。目前，关于PUC的基因组特征尚未完全明确，尤其是其可靶向治疗的基因变异谱，这成为制约该领域进展的关键瓶颈。为此，这项研究聚焦于标准治疗方案背景下的患者样本，通过基因组分析揭示变异特征。

研究方法

这项研究回顾性分析了机构数据库（2019-2025年）中经组织学确诊为PUC、并接受标准治疗方案、全面基因组分析（包括Altera、Caris、FoundationOne或其他平台）的患者。临床病理特征包括，年龄、性别和肿瘤分期等。根据AMP/ASCO/CAP指南，将基因变异分类为致病性/可能致病性变异或意义未明变异（VUS）。HER2状态通过ERBB2基因的扩增（拷贝数≥6）、致病性突变或免疫组化（IHC）过表达来确定。此外，研究者还收集了杂合性缺失（LOH）的数据，这些数据来自检测报告，并将≥16%归类为高水平。同时，研究者也获取了肿瘤突变负荷（TMB）的数据，并根据其水平将其分为低水平（≤5 mut/Mb）、中等水平（6–19 mut/Mb）和高水平（≥20 mut/Mb）。

研究结果

研究共纳入并分析了23例PUC患者，中位年龄为69岁，男性占比达73.9%。在T分期方面：T1期占4.3%，T2期占34.8%，T3期占26.1%，而T4期则占34.8%。

关于HER2状态，有21.7%的患者表现为HER2阳性。在TMB方面，低水平表达者占56.5%，中等水平表达者占39.1%，仅4.3%呈现高水平表达。对于杂合性缺失（LOH）状态，在可获得数据的11例患者中，高水平LOH占27.3%，低水平LOH占54.5%，另有18.2%（2/11）的结果尚不确定。

在致病性变异方面，TERT、TP53、RB1、ARID1A和KDM6A是最常见的突变基因，比例分别为60.9%、47.8%、34.8%、30.4%和21.7%。而在意义未明的变异方面，ERBB3、DYNC1H1和AHNAK则是最常被检出的基因。值得注意的是，本研究并未发现肿瘤突变负荷（TMB）类别与致病性变异数量之间存在明显的相关性。

研究结论

鉴于浆细胞样尿路上皮癌中HER2阳性率相对较高（达21.7%），因此，有必要对这类患者进行全面的基因组分析以及HER2免疫组化（IHC）检测，以精准识别出适合靶向治疗的患者群体。这项研究结果深化了对这种侵袭性肿瘤的分子特征理解，同时也为部分PUC患者提供了重要的治疗新选择，即HER2靶向抗体偶联药物，有望成为其治疗方案中的重要选择。

ctDNA检测的基因组驱动因素及其对于MIBC的预后价值

研究背景

循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种MIBC复发检测的生物标志物，展现出了巨大的应用潜力。然而，其敏感性在不同情境下存在差异，这在一定程度上限制了其广泛应用。值得注意的是，较高的T分期和N分期往往预示着ctDNA的阳性结果，这反映了患者体内更大的肿瘤负荷及肿瘤细胞的脱落情况。尽管ctDNA在MIBC监测中的价值日益凸显，但特定肿瘤基因组改变对其检测效果的具体影响尚待明确。深入探究并识别出能够预测ctDNA阳性的基因组特征，对于优化监测策略、提升阴性结果解读的准确性，以及更有效地将ctDNA融入治疗后监测体系，均具有重要意义。

研究方法

研究者对2022年至2025年间接受根治性治疗的MIBC患者进行了回顾性分析，这些患者接受了新辅助化疗联合根治性膀胱切除术、单纯根治性膀胱切除术或膀胱保留治疗。所有患者的肿瘤组织均进行了二代测序（NGS）。在研究中，可靶向突变被定义为FGFR3、FGFR2、ERBB2、PIK3CA、HRAS、MSH2、MSH6、MLH1或PMS2基因的改变。为了评估ctDNA与肿瘤组织的一致性，研究者设定了以下定义：在任何时间点，如果存在至少一个可靶向肿瘤突变且ctDNA呈阳性，则称为ctDNA/组织一致性；如果存在至少一个可靶向突变但ctDNA呈阴性，则称为组织特异性；如果ctDNA呈阳性但无可靶向突变，则称为ctDNA特异性；如果两者均不存在可靶向突变，则称为无可靶向突变。此外，研究者还采用Kaplan-Meier法来评估术前ctDNA状态与无复发生存期（RFS）之间的关系，以进一步探讨ctDNA在MIBC预后评估中的价值。

研究结果

在2022年至2025年期间，共有53例患者（中位年龄为68岁）接受了以治愈为目的的治疗，包括新辅助化疗联合根治性膀胱切除术（NAC+RC，占53%）、单纯根治性膀胱切除术（RC，占25%）以及膀胱保留治疗（占23%）。

在基因突变检测方面，所有患者均进行了二代测序（NGS）。结果显示，18.9%的患者ctDNA与组织样本一致；34.0%的患者为携带组织特异性突变；26.4%的患者则表现为ctDNA特异性突变；另有20.8%的患者未检测到任何可靶向的突变。值得注意的是，ctDNA负荷中等（1.0-2.5 MTM/mL）的患者中，一致性最高，达到67%。

进一步分析发现，在ctDNA阳性的患者中，CDKN2A和CDKN2B是富集程度最高的基因，其优势比（OR）分别为4.08（P=0.075）和3.45（P=0.131）。每位患者的致病突变中位数为5.5（IQR，4.5-7.5），其中TERT、TP53、ARID1A和RB1是最常见的突变基因。

总体而言，术前ctDNA阳性与较短的RFS密切相关，而ctDNA阴性的患者则表现出更为持久的疾病控制效果。这一差异具有统计学意义（log-rank检验P=0.007），提示术前ctDNA状态可能作为MIBC患者预后评估的重要指标。

研究结论

对于MIBC而言，特定基因组改变可能影响ctDNA检出率。其中，CDKN2A/B基因在ctDNA阳性患者富集程度较高。但由于当前研究样本量相对有限，这一发现尚未达到统计学意义，仍需进一步验证。值得注意的是，术前ctDNA阳性状态与患者RFS较差显著相关。因此，深入研究ctDNA的特性及其与MIBC临床特征的关系，对于优化诊疗策略、改善患者预后具有重要意义。

▌参考文献：

[1]. Jiaqian Luo, et al. IDENTIFICATION AND FUNCTIONAL ANALYSIS OF REGULATORY DRIVERS OF LINEAGE PLASTICITY AND THERAPY RESISTANCE IN UROTHELIAL BLADDER CANCER. SUO 2025. Poster #48

[2]. Can D. Aydogdu, et al. GENOMIC PROFILING OF PLASMACYTOID UROTHELIAL CARCINOMA REVEALS HER2 AS A POTENTIAL THERAPEUTIC TARGET. SUO 2025. Poster # 39

[3]. Can D. Aydogdu, et al. GENOMIC DRIVERS OF ctDNA DETECTION AND THEIR PROGNOSTIC IMPACT IN MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER. SUO 2025. Poster #122

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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