编者按：完成经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）治疗后，部分高危或极高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）即使接受膀胱卡介苗（BCG）灌注治疗，仍面临较高复发风险，难以实现保膀胱的治疗目标，从而严重影响患者生活质量。近年来，国内外学界开展了大量研究以探索更为有效的TURBT术后治疗策略，如免疫治疗及以抗体偶联药物（ADC）为代表的精准治疗等。在近日召开的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中山大学肿瘤防治中心尧凯教授团队开展的Formula-01研究入选年会壁报（摘要号：3079P），证实了HER2 ADC维迪西妥单抗联合BCG灌注治疗对高危NMIBC患者的临床价值。《肿瘤瞭望·泌尿时讯》就此特邀尧凯教授，分享Formula-01研究成果及其临床意义，探讨HER2 ADC用于NMIBC治疗的前景，并展望NMIBC未来精准治疗的发展方向。

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《肿瘤瞭望·泌尿时讯》：NMIBC占所有新诊断膀胱癌患者的75-80%，其中约一半的患者属于高危/极高危风险分层。请您谈谈高危/极高危NMIBC在临床诊治中存在哪些难点和未满足的临床需求？

尧凯教授：根据复发风险和预后不同，可将NMIBC分为低危、中危、高危和极高危。临床实践中，高危/极高危的患者占比颇高，存在显著的疾病进展和转移风险。国内外指南指出高危NMIBC的标准治疗为TURBT联合BCG灌注治疗。而极高危NMIBC是指在高危基础上还伴有其他危险因素，如异向分化、脉管癌栓、原位癌等。极高危NMIBC属于非肌层浸润和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的临界点，因此也具有高复发和进展的风险，国内外指南也将根治性膀胱切除术作为推荐的治疗方案。很多患者尤其是初治的NMIBC患者，虽然属于高危或极高危风险分层，但疾病分期可能仍在T1期，往往不愿接受膀胱全切。此外，BCG治疗失败的高危NMIBC患者也被认定为极高危，推荐行根治性切除术。

对于高危/极高危NMIBC患者，BCG灌注虽为当前标准治疗方案，但存在一定局限性。一方面，BCG膀胱灌注容易引发膀胱刺激症状等毒副作用，其中3-4级不良反应会给很多患者带来极大的痛苦。另一方面，既往临床实践中缺乏能够预测BCG灌注治疗成功率的有效指标。实际接受BCG膀胱灌注治疗的患者中，约半数会在5年内出现疾病复发或进展，部分发展为MIBC，甚至需要接受膀胱根治性手术。因此现阶段亟需探索更有效的治疗手段，以控制高危/极高危NMIBC 患者的疾病进展，从而避免膀胱全切对患者生活质量造成严重影响。

对于BCG灌注治疗失败或无应答的极高危NMIBC患者，保膀胱治疗既是当前临床研究的热点，也契合患者对于控制肿瘤进展的同时对生活质量的要求。2023年我们中心基于本院数据和经验发现，HER2表达是BCG灌注治疗有效与否的重要预测因子，并开展了相关临床研究，推动保膀胱治疗向精准化、个体化发展，有效降低高危/极高危NMIBC患者疾病复发或进展风险，利于实现保膀胱的目标。

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《肿瘤瞭望·泌尿时讯》：HER2是膀胱癌的重要生物标记物，中国人群表达率高达80%。您如何看待HER2表达对NMIBC预后、BCG疗效预测和ADC精准治疗决策的价值？

尧凯教授：HER2是经典的肿瘤表面抗原，既往在乳腺癌、胃癌中已有深入研究，近年来在尿路上皮癌领域的相关探索也取得了较大进展。多中心大样本数据显示，我国尿路上皮癌患者中HER2表达率（IHC 1+/2+/3+）高达81.4%，其中HER2过表达（IHC 2+/3+）占比58.4%[1]。我们中心较早地聚焦在NMIBC中HER2表达情况，我们发现NMIBC患者HER2表达率也高达70%，其中过表达患者亦占比40-50%。更重要的是，我们发现HER2表达可预测NMIBC患者的预后和治疗的有效率和应答率。

2024年我与团队发表了一项大规模回顾性研究，证实HER2表达是中高危NIMBC患者BCG灌注治疗疗效不佳的预测因子[2]，也是迄今为止唯一报道的BCG灌注疗效预测指标。研究数据显示，HER2过表达的高危NMIBC患者BCG灌注治疗失败的风险高，5年治疗失败率超过80%，而HER2低表达特别是零表达患者，单纯依靠BCG灌注治疗即可有效预防疾病复发和进展。上述结果表明， BCG灌注治疗对HER2过表达的高危NMIBC患者疗效有限，远不能满足临床治疗需求，因此我们正进一步探索将靶向HER2的ADC类药物应用于这部分患者，帮助患者更早实现临床获益，尽量避免膀胱全切。

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《肿瘤瞭望·泌尿时讯》：您在本次ESMO年会上报告了HER2 ADC维迪西妥单抗联合BCG膀胱灌注治疗高危NMIBC患者的Formula-01研究数据，请您介绍一下研究设计的亮点，以及您如何评价研究目前取得的疗效和安全性数据？研究将对临床实践产生哪些影响？

尧凯教授：在证实HER2表达可预测NMIBC患者BCG灌注治疗疗效后，我们就希望尽快将该研究成果向临床转化，在2024年正式启动Formula-01研究的患者入组，针对HER2过表达的高危NMIBC患者。研究采用的治疗方案为维迪西妥单抗2.0mg/kg Q2W，使用8个周期，联合为期一年的BCG灌注治疗。

研究共纳入78例经病理活检确认的高危/极高危NMIBC患者，其中极高危患者占15.4%（12例），按照研究设计，符合治疗方案的患者需完成一定量的卡介苗暴露（至少完成6周期BCG诱导灌注+3周期BCG维持灌注），且维迪西妥单抗治疗至少完成5个周期，因少部分患者无法耐受BCG灌注，最终68例患者符合治疗方案。研究中HER2过表达定义为IHC 2+/3+，且患者必须经手术实现R0切除（肿瘤完整切除且肿瘤基底未见癌）。值得注意的是，研究中纳入了9例（11.5%）合并原位癌的NMIBC患者，既往未接受过BCG灌注治疗或系统性放化疗。由于我国既往相关研究较少关注原位癌的患者，这项研究未来也可为这类原位癌患者的治疗策略制定提供参考依据。

Formula-01研究随访时间已超过1年，全部78例入组患者的1年无病生存率（DFS）高达92.24%，即仅不足8%的患者在一年内出现肿瘤复发或者进展，其中符合治疗方案的68例患者的1年DFS更高达95.59%，治疗失败患者不足5%。这一结果明显优于我院既往高危NMIBC患者的BCG膀胱灌注治疗疗效数据（我院历史数据显示，高危NMIBC患者接受BCG灌注治疗，1年DFS率为73.05%，意味着27%的患者在一年内治疗失败）[3]，证实维迪西妥单抗联合BCG膀胱灌注治疗高危NMIBC患者有显著获益趋势。

而在安全性管理方面，这项研究需要重点关注和管理的其实是与BCG相关的不良反应，大多数患者在接受BCG灌注后会出现尿频、尿急等尿路刺激症状，≥3级不良事件也有发生，约80%的安全性管理精力都用于处理BCG相关不良事件。相较而言，维迪西妥单抗的不良反应管理更为简单和轻松，≥3级不良事件发生率仅略高于10%，且没有出现因药物不良反应导致的停药或死亡事件。总体而言，维迪西妥单抗联合BCG灌注治疗的安全性良好且可控。

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《肿瘤瞭望·泌尿时讯》：您如何评价维迪西妥单抗在高危NMIBC患者保膀胱的应用前景？也请您谈谈对于高危NMIBC患者未来治疗策略的展望。

尧凯教授：既往泌尿肿瘤领域的研究多聚焦肌层浸润性膀胱癌和晚期膀胱癌，但实际临床中非肌层浸润性膀胱癌患者占膀胱癌总患者数近80%，其中高危/极高危患者又占NMIBC患者的半数。帮助这部分高危/极高危患者实现保膀胱目标并延缓肿瘤进展，对降低医疗卫生体系整体负担有重要意义。传统的NMIBC治疗以BCG灌注为主，但疗效有局限性，不论是我们中心的临床数据还是顶刊发表的欧美学者数据，均显示其有效率仅60%左右。而我与团队发现HER2过表达可进一步预测BCG灌注治疗效果，且我们的研究工作并未止步于此，通过Formula-01研究证实了维迪西妥单抗联合BCG灌注方案兼具良好疗效和可控安全性，同时实现肿瘤控制和器官保留的双重治疗目标，从而避免高危NMIBC患者接受根治性膀胱切除，更好地保证患者的生活质量。基于Formula-01这项II期研究结果，未来我们希望推动更大规模的临床研究，获得更高级别的循证医学证据，期待维迪西妥单抗联合BCG灌注方案得到更高级别的指南推荐，为HER2过表达的高危NMIBC患者保膀胱治疗提供更优的方案。

当前高危NMIBC保膀胱治疗领域还有一些新的治疗方案在探索中，如TAR-200、白介素-15激动剂及基因疗法等，已展示出一定疗效。但从已公布的研究数据来看，维迪西妥单抗联合BCG灌注方案仍然十分具有优势，且维迪西妥单抗与BCG都已在我国临床实践中广泛应用，其安全性相较于尚在探索中的创新药会更受认可。此外，对于 HER2表达的高危NMIBC患者应用维迪西妥单抗治疗，也符合精准治疗的定位，不论是从分子病理机制还是从临床疗效而言，维迪西妥单抗联合BCG灌注方案都能为高危NMIBC患者带来更优的疗效获益和生活质量提升。

3079P：Formula-01的疗效和安全性结果：维迪西妥单抗联合卡介苗（BCG）灌注治疗HER2过表达的高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）的II期临床研究

研究背景：

卡介苗膀胱灌注是HR-NMIBC患者的首选治疗方法，但缺乏预测的标志物。我们团队首次发现HER2是卡介苗治疗疗效的独立不良预后因素。我们发现HER2过表达的HR-NMIBC患者 (约占所有HR-NMIBC患者的35.7%)更容易受到卡介苗治疗失败的影响，1年和2年DFS率分别为73.1%和53.1%(PMID：37884420)。维迪西妥单抗(DV)是一种新型的抗HER2抗体偶联药物。本研究旨在评价维迪西妥单抗联合卡介苗治疗BCG灌注失败的HR-NMIBC患者的安全性和有效性。

研究方法：

Formula-01是一项II期前瞻性试验，计划入组78例患者。研究纳入接受完全经尿道膀胱肿瘤电切术，并根据AUA/SUO指南确诊为HR-NMIBC的患者。HER2表达要求为IHC 2+/3+。患者接受维迪西妥单抗 (2mg/kg，q2w，8个周期)联合卡介苗灌注1年。主要研究终点为2年DFS率；次要终结点包括1年DFS、PFS和耐受性。在此我们呈现了本研究的初步疗效和安全性结果。

研究结果：

2024年2月至2024年10月，研究共纳入患者78例。诊断的临床特征为：pTa(27.0%),pT1(73.0%);肿瘤多发病灶(66.7%);肿瘤＞3cm(55.2%)；合并CIS(11.5%)。HER2 IHC 2+、3+的患者分别占80.7%和19.3%。中位随访12.1个月时，5例(5/78,6.4%)患者复发或进展，无死亡病例。在符合方案集（接受了≥5周期维迪西妥单抗和＞9 周期BCG治疗的患者）中，68例患者符合标准，仅2例（2/68,2.9%）治疗失败。意向治疗人群6个月DFS率和预估的1年DFS率分别为97.37%%和92.24%。维迪西妥单抗相关的TRAE以1~2级为主，包括厌食(53.8%)、乏力(51.3%)、脱发(50.0%)、周围感觉神经病变(46.2%)、ALT升高(43.6%)和皮疹(26.9%)。3~4级TRAEs发生率为12.8%。

结论：

维迪西妥单抗联合卡介苗灌注治疗HER2过表达的HR-NMIBC展现了良好的疗效和耐受性。这种联合治疗策略可能会降低HER2过表达患者卡介苗治疗失败的风险，避免后续进行膀胱全切。

▌参考文献：

[1] 王珊珊，叶定伟, 等. 中国尿路上皮癌患者HER2表达及其与临床病理学特征的关联分析. 中国癌症杂志 2024, 34 (11): 1011-1019.

[2] Tan X, Liu Z, Cai T, et al. Prognostic Significance of HER2 Expression in Patients with Bacillus Calmette-Guérin-exposed Non-muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol Oncol. 2024;7(4):760-769. doi:10.1016/j.euo.2023.10.003

[3] Tan, X, et al. 3079P - Efficacy and safety results from Formula-01: a phrase II study of Disitamab Vedotin plus BCG in HER2 high expression high-risk non-muscle invasive bladder cancer patients (HR-NMIBC). 2025 ESMO.

尧凯 教授

主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科科主任

发表第一或通讯SCI 杂志50余篇，主持国家自然基金项目和省部级项目多项

论文被EAU指南（8篇）、NCCN指南和AJCC分期系统引用

第三版《吴阶平泌尿外科学》阴茎癌章节主编

中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会 副主任委员

广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤学分会 候任主任委员

广东省医院协会泌尿外科专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会青年理事会 理事

AUA（美国泌尿外科学会）会员

《European Urology Focus》 Editor

《Cell Death & Disease》、 《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》 审稿人