编者按：2025年6月27日，“2025浦江前列腺癌学术大会暨中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会（CSCO-PC）年会、中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）前列腺癌会议、中国前列腺癌研究协作组（CPCC）年会”在上海成功召开，汇聚全球顶尖专家学者，共同探讨前列腺癌治疗领域的前沿进展。四川大学华西医院泌尿外科杨璐教授受邀作专题报告，聚焦前列腺癌雄激素受体（AR）通路最新治疗进展，为临床决策提供了重要参考。杨璐教授系统梳理了单药靶向AR轴治疗的创新突破、联合治疗策略的最新证据、以及PROTAC技术与表观遗传调控等新兴疗法的转化前景，并对当前面临的挑战与未来方向进行了深入剖析。

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AR通路：前列腺癌治疗的核心与耐药挑战的根源

雄激素受体（AR）信号通路是驱动前列腺癌发生、发展的核心病理生理机制，靶向AR的治疗策略也已在临床上取得显著成功。杨璐教授指出，然而几乎所有晚期前列腺癌患者在经历AR靶向治疗后，最终都难以避免地走向去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。在CRPC阶段，特别是其早期，仍有高达70%的患者存在AR通路的持续活化，这通常与AR基因扩增、点突变以及产生AR剪接变异体（如AR-V7/V9）等耐药机制密切相关。因此，克服AR通路耐药，寻求更精准、更持久的干预策略，成为当前研究的热点与难点。

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单药靶向AR轴：机制创新引领疗效突破

面对AR通路耐药的挑战，新一代AR靶向药物正通过独特的作用机制寻求突破。杨璐教授重点介绍了两种前景广阔的候选药物。

EPI-7386：该药物的创新之处在于其能同时靶向AR的配体结合域（LBD）和N端结构域（NTD）。这种双靶点作用机制旨在更全面地抑制AR的转录活性。其I期临床研究结果令人鼓舞，在10例患者中，90%观察到PSA显著下降（PSA90），更有70%的患者PSA降至极低水平（<0.2 ng/mL），展现了强大的抗肿瘤活性。

Opevesostat (ODM-208)：作为口服的CYP11A1抑制剂，该药通过抑制类固醇激素合成通路的首个限速步骤，从源头阻断所有雄激素及其前体的产生，从而影响AR信号。在I/II期CYPIDES研究中，ODM-208无论是对比mCRPC患者还是携带AR LBD特定突变的患者，均显示出显著的抗肿瘤活性。基于此，旨在评估其在接受过新型内分泌治疗和化疗患者中疗效的III期OMAHA-003研究正在进行，有望为后线治疗提供新选择。

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联合治疗策略：协同增效，改善生存预后

鉴于单药治疗的局限性，探索有效的联合策略是提升疗效的关键。杨璐教授结合最新临床研究数据，深入分析了不同联合方案的潜力与挑战。

ARPi + PARPi：TALAPRO-2研究的最新数据（包括2025 ASCO GU更新结果）证实，PARP抑制剂他拉唑帕利联合恩扎卢胺，相较于安慰剂联合恩扎卢胺，在全人群和HRR（特别是BRCA）突变人群中，均显著改善了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率也表现优异。这确立了PARP抑制剂联合ARPi在HRR突变mCRPC患者中的标准治疗地位。研究如AMPLITUDE和TALAPRO-3正进一步探索将这种联合策略前移至转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）阶段。

ARPi +核素治疗：ENZA-p研究提供了核素联合治疗的强有力证据。该研究表明，在标准治疗基础上加用Lu-177-PSMA放射性配体疗法，相较于单用恩扎卢胺，显著延长了mCRPC患者的中位总生存期（34个月 vs 26个月），并改善了患者生活质量。如此显著的生存获益，甚至导致对照组中近40%的患者交叉接受了Lu-177-PSMA治疗。

ARPi +表观遗传药物：靶向表观遗传调控因子的药物与ARPi联用也展现出前景。杨教授特别提到，EZH2抑制剂（如Ceralasertib/Mevrometostat）联合恩扎卢胺，在研究中显示出将rPFS提高8.1个月的优势，并在ORR和PSA50（PSA下降≥50%）率方面带来显著改善。这提示靶向组蛋白甲基化修饰（如EZH2介导的H3K27me3）是克服耐药的有效策略。目前多项III期研究（MERLOT系列）正在进行中。此外，针对组蛋白乙酰化阅读器BET蛋白（如BRD4）的抑制剂（如ZEN-3694），在临床前和早期临床研究中显示出对AR信号低表达或阴性（如神经内分泌分化-NE或双阴性-DN亚型）前列腺癌的控制潜力，其作用机制可能涉及逆转NE分化或恢复AR通路敏感性，相关IIb期研究正在推进。

联合策略的反思：杨教授也客观指出，并非所有联合尝试都成功。例如，不同AR通路药物联用（如两种ARPI序贯或联用）未能改善预后；ARPI联合PI3K/AKT抑制剂（如IMbassador250研究中的阿替利珠单抗）未能显著改善OS；ARPI联合免疫检查点抑制剂（如KEYNOTE-641, KEYNOTE-991研究中的帕博利珠单抗+恩扎卢胺）在mCRPC和mCSPC阶段均未达到主要终点，结果令人失望。TRANSFORMER研究则提示，在连续ARPI治疗间穿插短暂雄激素补充治疗（BAT），可能有助于恢复肿瘤对后续ARPI的敏感性，为序贯治疗策略提供了新思路。

04

PROTAC技术：靶向降解，破解“不可成药”难题

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术代表了一种革命性的治疗模式，利用细胞内固有的泛素-蛋白酶体系统，特异性降解目标蛋白（如AR）。其优势在于可靶向传统难以成药的靶点，并可能克服某些突变导致的耐药。

ARV-110 (Bavdegalutamide)：作为针对AR的PROTAC分子，其最新数据（ESMO 2023）显示，在携带特定AR LBD突变（如T878A/X, H875Y）且接受过1-2线AR靶向治疗的mCRPC患者中，PSA50反应率高达53.4%，中位rPFS达11.1个月。研究还探索了循环肿瘤细胞（CTC）RNA标志物用于预测疗效。

BMS-986365：该药物因其独特的作用机制而备受瞩目，不仅能降解AR蛋白，还能竞争性抑制AR的功能，具有“降解+抑制”的双重作用。其I期研究显示，在ARPI治疗后进展的mCRPC患者中，能诱导PSA反应并延长rPFS，且疗效不受前期是否接受过化疗的影响。目前其III期ReCHARGE研究已启动，这是全球首个进入III期阶段的AR靶向PROTAC药物研究，标志着该技术迈向成熟应用的重要一步。

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挑战与未来方向：精准化与序贯优化

杨璐教授在总结中强调，尽管AR通路靶向治疗领域涌现出众多令人振奋的新药和新策略，但仍面临关键挑战，亟需深入研究：

1

免疫联合的瓶颈：KEYNOTE系列研究的失败凸显了当前对如何精准选择可能获益于免疫联合治疗的患者亚群（如特定分子亚型、微环境特征）以及最佳治疗时机认识不足。理解免疫微环境（如IL-8, IL-6, IL-23, MDSC, TAM的作用）及探索有效生物标志物是未来突破的关键。

2

治疗策略的优化：将强效联合方案（如ARPi+PARPi, ARPi+Lu-177-PSMA）前移至mCSPC阶段已成为趋势（如TALAPRO-3, ENZA-p启示的探索），但这引发了对治疗资源“前移”与“后线序贯”两种策略整体生存获益差异的思考。如何平衡疗效、毒性和治疗可持续性，优化全程管理方案，是临床实践的重要课题。

3

精准患者筛选：多种新型疗法（PARPi, PROTAC, 核素治疗，表观药物，ADC/PDC等）的涌现，使得基于生物标志物（如HRR状态、AR突变/扩增/V7、PSMA/STEAP1/B7-H3/Hk2/AcP3等表达、表观遗传特征、NE标记物如DLL3）的精准分层和治疗选择变得至关重要。基因检测和新型分子影像（如PSMA-PET/CT）的应用价值日益凸显。

4

研究终点的考量：随着Lu-177-PSMA等治疗手段和PSMA-PET等精准影像技术的普及，影像学无进展生存期（rPFS）作为研究终点的权重和适用性需要重新评估。探索更可靠、更能反映临床获益的终点是未来研究设计的重要方向。

5

耐药机制与对策：深入理解AR通路持续激活（如通过AR变异体、共激活因子）或完全逃逸（如NE转化）的机制，并开发针对性策略（如靶向EZH2, BET抑制NE亚型，探索恢复AR依赖性），是维持长期疾病控制的核心。

06

结 语

上述内容具体呈现了前列腺癌AR通路靶向治疗领域从单药创新、联合增效到新兴技术（PROTAC、表观调控）应用的发展图景。这些进展显著拓展了临床治疗选择，为患者带来了切实的生存获益提升。中国学者在该领域的深入研究与国际合作，正日益展现出重要的贡献和引领作用。未来，通过深入探索耐药机制、优化治疗策略与精准患者选择，前列腺癌的精准治疗之路将更加广阔。

杨璐 教授

教授、博士生导师

四川大学华西医院泌尿外科副主任

国家医学高层次人才

中华医学会泌尿外科学分会基层学组委员兼秘书长
中华医学会泌尿外科学分会基础学组委员
中国中西医结合学会泌尿外科专委会全国委员/肿瘤学组委员
中国老年保健协会泌尿系统增龄性疾病防治分会副主任委员
四川省医学会泌尿外科专委会委员
四川省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员
四川省医疗卫生与健康促进会泌尿外科专委会副主任委员
美国前列腺癌基金优秀青年研究者
四川省学术和技术/省卫健委学术技术带头人后备人选
四川省科技创新人才

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

声 明

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