编者按：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗已进入“强化策略”时代，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）早期应用的同时，也为治疗顺序选择带来多重挑战。未接受ARPI治疗的人群，可优先选择传统ARPI联合方案；ARPI治疗进展人群，需依赖新型药物或联合疗法。尽管新型疗法如177Lu-PSMA-617、ARV-766等展现潜力，但优化治疗顺序仍需多学科协作与个体化策略，为延长患者生存开辟新路径。精准治疗时代下，标准化分子分析与头对头临床研究，或许会是优化治疗顺序的关键钥匙。

研究背景

在过去十年中，新兴的强化治疗策略彻底改变了前列腺癌的全身治疗模式。目前，将ARPI与传统雄激素剥夺治疗（ADT）联合应用，已成为转移性激素敏感性初治前列腺癌（mHNPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）以及高危局限性前列腺癌的标准治疗方案。因此，目前确诊的mCRPC患者，其疾病进展不仅可能经历了ADT（未接受过ARPI的mCRPC），还可能经历了一线ARPI治疗（ARPI进展的mCRPC）。

在过去5年中，7项新疗法被证实可延缓mCRPC患者的疾病进展或死亡，并已在这一晚期疾病阶段获得批准。其中3项为PARP抑制剂联合ARPI方案，并被列为mCRPC的一线治疗选择（需要筛选患者）。然而，这些新型联合疗法的关键III期临床试验纳入的绝大多数患者仅在传统ADT治疗（伴或不伴多西他赛）后出现疾病进展，而针对ARPI进展的mCRPC患者的数据非常有限。这进一步加剧了为mCRPC患者确定最佳治疗顺序的难题。尽管有效疗法迅速增加，但mCRPC仍是致命性疾病，优化现有药物的治疗顺序和改善患者筛选对于延长生存至关重要。

研究方法

研究者系统性地检索了PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane、ClinicalTrials.gov数据库以及ASCO和ESMO年度会议论文集，包括“转移性去势抵抗性前列腺癌”、“强化治疗方案”、“强化方案”、“联合”、“叠加”、“分层”、“顺序”、“一线”、“二线”、“三线”、“过度预治疗”。

研究结果

研究筛选及研究特征

通过电子检索最初总共识别出798项研究，其中743项因重复记录、标题/摘要或全文严格审查后被排除，或根据排除标准被排除。最终筛选出55项符合条件的研究。在入选的研究中，29项为已获批强化治疗的2-4期试验（涉及注册研究、联合治疗或治疗顺序设计），其关键人口学、方法学和临床数据见表1。

表1. 已获批用于mCRPC强化治疗的试验

图1总结了根据既往ARPI和/或多西他赛治疗失败情况，目前获批用于mCRPC的药物治疗策略。其余26项为正在进行的研究性强化治疗试验，基于初步转化或临床数据显示出潜在前景。

图1. 基于既往ARPI和/或多西他赛治疗进展的mCRPC治疗策略建议：

（A）未接受过ARPI和多西他赛治疗；（B）未接受过ARPI但多西他赛治疗进展；（C）ARPI治疗进展但未接受过多西他赛；（D）ARPI和多西他赛均治疗进展的mCRPC。AAP=醋酸阿比特龙+泼尼松；ADT=雄激素剥夺治疗；ARPI=雄激素受体通路抑制剂；Cab=卡巴他赛；Doc=多西他赛；Enza=恩杂鲁胺；HRR=同源重组修复；Lu-177=[177Lu]Lu-PSMA-617（前列腺特异性膜抗原靶向放射性药物）；mCRPC=转移性去势抵抗性前列腺癌；PARPI=聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂；PET-CT=正电子发射断层扫描计算机断层成像；PSMA=前列腺特异性膜抗原；Ra-223=镭-223。a 在美国，尼拉帕利或奥拉帕利联合醋酸阿比特龙+泼尼松仅批准用于BRCA1/2突变患者，他拉唑帕利+恩杂鲁胺用于HRR缺陷患者；在欧洲，如果没有临床化疗指征，奥拉帕利和他拉唑帕利联合疗法均适用于所有患者，尼拉帕利+阿比特龙仅用于BRCA1/2突变患者。b 仅适用于BRCA1/2突变患者。c 在欧洲未获批。d 仅适用于镓-68[68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT扫描显示阳性病灶的患者。e 仅适用于有症状骨转移且无内脏转移的患者。

未接受过ARPI的mCRPC

最新国际指南推荐，在传统ADT基础上联合ARPI作为mHNPC或nmCRPC的标准治疗。然而，尽管ARPI强化策略在上述疾病阶段及更早阶段的应用日益广泛，目前近三分之二的新诊断mCRPC病例仍为ADT单药治疗后进展者。患者未接受过ARPI治疗可能与当地医疗可及性问题或医生选择单独使用ADT有关。

ARPI治疗进展的mCRPC

在真实世界临床实践中，早期阶段使用ARPI联合或不联合多西他赛的治疗仍未得到充分应用，目前缺乏指导治疗的高级别证据。然而，部分近期试验允许预先使用ARPI和/或多西他赛（表1）。在随机2期ENZA-p研究中，针对存在≥2个恩扎卢胺早期进展风险因素（诊断时已发生转移、诊断至入组时间<3年、≥5个骨或内脏转移灶、mHNPC阶段曾使用阿比特龙、PSA倍增时间<84天、阿片类药物使用>14天、乳酸脱氢酶或碱性磷酸酶水平≥正常上限、白蛋白<35 g/L）的患者，探索一线恩扎卢胺+[177Lu]Lu-PSMA-617（前两剂后PSMA-PET-CT扫描显示持续PSMA+病灶者追加至四剂）对比单用恩扎卢胺的疗效。曾接受阿比特龙或多西他赛治疗的mHNPC患者分别占13%（n=21）和54.9%（n=89）。与对照组相比，联合治疗组的PSA PFS（无进展生存期，主要终点）显著改善（HR=0.43，95% CI 0.29–0.63；P<0.0001）。但总生存（OS）数据尚未成熟，该强化治疗策略仍处于研究阶段。

3期随机对照试验（RCT）PSMAfore显示，对于未接受过紫杉类药物、经一种ARPI（包括阿帕他胺、达罗他胺、阿比特龙或恩扎卢胺）治疗进展且存在≥1个PSMA+病灶（无PSMA–病灶）的mCRPC患者，177Lu-PSMA-617对比转换ARPI（阿比特龙/恩扎卢胺）可显著延长放射学无进展生存期（rPFS，主要终点）（HR=0.43，95% CI 0.33–0.54；P<0.0001）。值得注意的是，曾接受ARPI治疗的mHNPC患者亚组（18.8%，n=88）中，rPFS获益似乎仍然存在（HR=0.57，95% CI 0.33–0.98）。

未来方向

当前研究趋势正朝着通过分层或联合标准疗法或研究性疗法来强化治疗。在这方面，多项正在进行的研究正在评估放射性核素（尤其是177Lu-PSMA-617）的联合应用。在此背景下，正在进行的LUPARP试验（NCT03874884）是一项1期剂量递增试验，旨在探究奥拉帕利+177Lu-PSMA-617用于经ARPI（雄激素受体通路抑制剂）和紫杉烷治疗的PSMA阳性mCRPC患者的剂量限制性毒性及推荐剂量。

两项正在进行的1期研究LuCAB（NCT05340374）和LuCarbo（NCT06303713）则分别评估卡巴他赛和卡铂化疗与177Lu-PSMA-617联合用于经一种或多种紫杉烷类药物及一种或多种ARPI治疗后进展的PSMA阳性mCRPC患者的推荐剂量。最后，在随机3期研究PEACE III（NCT02194842）中，正在对比镭-223+恩扎卢胺强化策略与单纯恩扎卢胺作为一线治疗方案用于无内脏转移的骨转移性mCRPC的疗效，该研究近期已报告达到rPFS主要终点和OS关键次要终点。

将标准疗法与绕过特定肿瘤通路药物联合应用的研究日益增加。正在进行的3期RCT IPATential150（NCT03072238）评估了AKT抑制剂ipatasertib与阿比特龙联合用药对比阿比特龙+安慰剂作为一线治疗的效果。与意向治疗人群的结果（HR=0.84，95% CI 0.71-0.99；P=0.043）不同，实验性治疗策略在PTEN缺失患者（HR=0.77，95% CI 0.61-0.98；P=0.034）和PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者（HR=0.63，95% CI 0.44-0.88）中显著延长了rPFS主要终点。生存数据尚未成熟。在2/3期RCT CYCLONE 2（NCT03706365）中，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂阿贝西利曾被探究与阿比特龙联合对比阿比特龙+安慰剂作为一线治疗的效果，但该试验未达到rPFS主要终点，近期已终止。

尽管除sipuleucel-T外，免疫疗法在mCRPC中历史上多疗效有限，但目前人们聚焦于免疫检查点抑制剂（ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或放射性药物的强化疗法，期望产生协同效应。正在进行的3期RCT CONTACT-02试验（NCT04446117），探究阿替利珠单抗联合卡博替尼对比另一种ARPI（阿比特龙/恩扎卢胺）用于经一种ARPI治疗后进展且有软组织转移的mCRPC患者。首次中期分析显示，联合用药组PFS更长（HR 0.65，95% CI 0.50–0.84；P=0.0007），但在等待OS分析结果前，该联合疗法尚未获批。

当前研究也关注抑制类固醇激素合成、进而影响雄激素受体（AR）信号通路的新分子。两项正在进行的3期RCT OMAHA2a（NCT06136650）和OMAHA1（NCT06136624）分别评估CYP11A1选择性抑制剂MK-5684与更换ARPI（阿比特龙/恩扎卢胺）在mCRPC患者经一种ARPI治疗失败后的疗效，两项研究主要终点均为根据AR配体结合域突变状态的rPFS和OS。

此外，AR降解剂因能靶向破坏野生型和突变型AR而备受关注，其可能与ARPI联合以克服肿瘤对ARPI的耐药机制。正在进行的1/2期试验NCT05067140探究AR降解剂ARV-766单药或联合阿比特龙用于经两种及以上治疗（含至少一种ARPI）进展的mCRPC患者的剂量限制毒性，2期扩展队列显示，对于接受过至多三种ARPI和两种紫杉类药物的患者，两种剂量的ARV-766的活性和耐受性良好，携带突变AR者中PSA下降≥50%的比例达43%，初步数据颇具前景。

结论

近年来，新型药物的引入和强化治疗策略深刻改变了mCRPC的治疗手段，同时也为寻找现有疗法的最佳应用顺序带来了新挑战。无论是否联合多西他赛，ARPI在早期疾病阶段的应用日益增多，这使得上述任务更加复杂。尽管前瞻性试验中关于头对头比较、联合用药或用药顺序的数据颇具价值，但仅凭这些数据尚不足以确定理想的治疗顺序。在精准肿瘤学时代，患者的基因组、分子特征和临床特征分析为序贯选择治疗方案提供了不可替代的指导，必须在临床实践中常规开展。最后，应尽一切努力识别和验证新的预测性和预后性生物标志物，这些生物标志物的应用将有助于最大限度地发挥现有药物和强化治疗方案的疗效，同时避免无效治疗带来的毒性。

▌参考文献：

Francini E, Agarwal N, Castro E, et al. Intensification approaches and treatment sequencing in metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review[J]. European Urology, 2024.

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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