编者按：近年来，抗体偶联药物（ADC）的飞速发展彻底改写了尿路上皮癌的全病程诊疗格局，中国研究者与本土创新药物在全球肿瘤领域的话语权也与日俱增。近日，我们有幸独家对话全球尿路上皮癌领域顶尖学者、多项国际多中心核心临床试验Leading PI ，来自克利夫兰医学中心的Shilpa Gupta教授，围绕中国泌尿系统肿瘤临床研究的全球定位、跨国研究合作的优化路径、ADC带来的诊疗范式变革，以及领域未来颠覆性突破方向等核心议题，展开了深度专业交流。以下为本次访谈的精编内容。

肿瘤瞭望-泌尿时讯：感谢Gupta教授接受我们的专访。首先想请教您，您牵头并深度参与了多项全球多中心临床试验，在您看来，当前中国在泌尿系统肿瘤临床研究领域，扮演着怎样的角色？同时，中国、美国与欧洲在研究体系、患者人群特征等方面存在一定差异，我们该如何更好地推动该领域的国际合作？

Shilpa Gupta教授：我始终认为，中国在药物创新、新药研发，以及临床试验的高效入组方面，展现出了极为卓越的实力。这一优势的背后，是中国庞大的患者基数与日趋完善的临床研究基础设施支撑。尤为值得关注的是，我们正首次见证，在美欧主导的传统国际临床试验体系之外，来自中国、聚焦本土人群的临床研究，不断产出高质量的阳性成果。

谈及全球合作，其核心价值至关重要。如果我们仅在不同大洲分别开展独立的区域性试验，那么研究成果很难真正实现全球范围内的临床转化与推广应用。这里可以举一个非常典型的例子：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的临床研究，已经取得了非常亮眼的阳性结果，但该研究的入组人群仅为中国患者。与此同时，在全球其他地区，维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗的临床试验才刚刚启动，其核心研究结果预计在未来数年内都无法公布，这无疑造成了全球诊疗进展的滞后，也让更多患者无法尽早接触到潜在的高效治疗方案。

因此在我看来，药企在与全球研究者合作设计临床试验时，有两种可落地的优化路径，能更好地推动国际合作。第一种，是在试验中预设不同区域的队列，同时合理限定每个大洲的入组患者数量，这样既能保证研究的全球普适性，也能同步获得不同人群的疗效与安全性数据，让研究结果能更好地适配不同地区的患者群体。第二种路径，还是以维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的研究为例，目前该研究已在中国人群中验证了疗效，此时可以在欧美人群中开展一项200例左右的扩展队列研究，进一步验证该方案在西方人群中的疗效与安全性，这是非常具备可行性的方案。当然，要真正实现高效的全球临床研究合作，离不开制药企业、全球研究者，以及各国监管机构的协同发力与共同努力。

肿瘤瞭望-泌尿时讯：EV-302研究彻底改写了晚期尿路上皮癌的一线治疗格局，其亚组分析数据显示，该方案在泛亚洲人群中实现了显著的生存获益。在您看来，这一现象背后的潜在原因是什么？

Shilpa Gupta教授：首先需要明确的是，在亚组样本量有限的情况下，我们很难对亚组分析的结果给出绝对确切的结论。但从机制层面推测，这一现象很可能与肿瘤组织中Nectin-4的表达分布特征相关。

需要说明的是，我们并不认为Nectin-4的表达水平是决定维恩妥尤单抗（Enfortumab Vedotin, EV）疗效的核心因素——因为EV-302研究数据已经证实，无论患者的Nectin-4表达水平高低，均能从EV联合帕博利珠单抗的方案中显著获益。但不能排除的一种可能是，Nectin-4在泛亚洲/中国尿路上皮癌人群的肿瘤组织中，整体表达水平相对更高，这或许是人群获益差异的潜在原因之一。

肿瘤瞭望-泌尿时讯：当前ADC药物在尿路上皮癌领域取得了里程碑式的成功，在您看来，该领域下一个颠覆性的治疗突破，最有可能来自哪个方向？

Shilpa Gupta教授：这是一个非常有价值的问题。当下的尿路上皮癌领域，正处于前所未有的蓬勃发展期：大量新型ADC药物不断涌现，涵盖了全新靶点、新型载荷、优化连接子的创新设计，同时还有诸多高效的联合治疗方案、双特异性ADC等前沿技术进入临床探索阶段。

但在我看来，未来的核心突破方向，不能只聚焦于已经从治疗中获益的人群。我们都知道，EV联合帕博利珠单抗的方案，能让约70%的晚期尿路上皮癌患者获得客观缓解，但我们不能只关注这部分获益人群，更要把研究重心放在剩下30%对该方案无应答的患者身上。我们必须弄清楚这部分患者治疗无效的核心机制，探索如何让他们避免承受方案的潜在毒性，尽早转向基于精准医学的个体化治疗。

与此同时，我们亟需找到能够精准预测EV联合免疫治疗原发性耐药的生物标志物，因为这部分无应答患者的预后极差。针对这类人群，我们必须针对性地设计替代治疗方案，比如探索全新的治疗靶点，或是开发具有不同作用机制的新型载荷药物。

因此我认为，未来尿路上皮癌的治疗，仍会以不同类型的ADC药物为核心基石，但我们必须具备基于患者的应答情况与生物标志物特征，快速切换ADC药物及其联合治疗方案的能力，真正实现全人群的精准治疗。

肿瘤瞭望-泌尿时讯：回顾过去几年的临床研究进展，您认为全球尿路上皮癌领域，最大的诊疗范式转移、最具颠覆性的“游戏规则改变者”是什么？

Shilpa Gupta教授：我认为，过去几年尿路上皮癌领域最大的诊疗范式转移，无疑是ADC药物联合免疫治疗的治疗模式，其中最具代表性的就是EV联合帕博利珠单抗的方案。

支撑这一结论的核心，就是EV-302研究——这是过去四十年来，首个在局部晚期/转移性尿路上皮癌一线治疗中，疗效全面超越传统铂类标准化疗的III期临床试验。而这一方案的成功，也在整个尿路上皮癌的全病程治疗中，引发了“多米诺骨牌效应”。

比如在局限性膀胱癌的新辅助治疗领域，EV-303研究数据显示，EV联合帕博利珠单抗的新辅助方案，疗效显著优于单纯根治性手术切除，这一结果其实在我们的预期之中，但真正令人震撼的是，该方案实现了高达57%的病理学完全缓解（pCR）率。要知道，这类患者多为老年人群，基础身体状况普遍偏差，在既往的诊疗模式中，这类患者大多会直接接受根治性膀胱切除术这类大手术，而未接受术前全身治疗，术后复发风险极高。而如今，这项新辅助方案已经证实，能为这类患者带来总生存期的显著获益，这是前所未有的突破性数据。这仅仅是EV联合免疫方案的应用场景之一，近期我们也看到，该方案在肌层浸润性膀胱癌的治疗中，同样展现出了超越传统铂类新辅助化疗的疗效。

因此我认为，ADC联合免疫治疗方案，是该领域当之无愧的“游戏规则改变者”。这一范式转移带来的核心改变是：如今，我们再去定义患者是否适合铂类化疗，其临床价值已经大幅下降。而我们更需要关注的核心问题是：我们是否正在通过这种“三明治式”的围手术期治疗模式，对部分患者进行了过度治疗？我们该如何更精准地筛选出术后真正需要辅助治疗的人群，避免不必要的治疗？

除此之外，未来的另一个核心探索方向，就是如何借助EV联合帕博利珠单抗这类高效的治疗方案，让更多肌层浸润性膀胱癌患者，实现保留膀胱的个体化治疗，在保证肿瘤控制的前提下，大幅提升患者的生活质量。

Prof.Shilpa Gupta

Cleveland Clinic -Main Campus, USA

Prof. Gupta is a genitourinary oncologist with a research focus on clinical and translational research in genitourinary cancers. Prior to joining the Cleveland Clinic in June 2019, Prof. Gupta was an associate professor at the University of Minnesota where she led the phase I interdisciplinary Solid Tumor Program and Genitourinary Oncology Research.

Prof. Gupta has expertise and interest in novel targeted therapy and immunotherapy trials across genitourinary cancers. She has led several early and late - phase clinical trials including investigator - initiated trials with novel combinations in bladder cancer and testicular cancer, for example, neoadjuvant use of nivolumab and platinum doublet in muscle - invasive bladder cancer, enzalutamide and platinum - doublet in metastatic androgen receptor - positive bladder cancer, brentuximab and bevacizumab in CD30+ germ cell tumors. In collaboration with her basic science colleagues including Prof. Scott Dehm at University of Minnesota, she is studying the molecular efficacy of enzalutamide.

Prof. Gupta is also interested in understanding the resistance mechanisms to anti-PD-1/PD-L1 therapies and serves as a member of the Society for Immunotherapy of Cancer Anti-PD-1/PD- L1 resistance taskforce. She has also been appointed to serve as a member on the annual scientific committee for non-prostate cancers.

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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