编者按：在近期举行的浦江泌尿肿瘤学术大会上，多位国内外泌尿肿瘤领域的顶尖专家共同探讨前列腺癌治疗的最新进展与前沿突破。复旦大学附属肿瘤医院林国文教授&吴俊龙教授以“mCRPC治疗破局之路-精准靶向新时代”为题，系统阐述了转移性去势抵抗性前列腺癌领域的治疗现状、挑战及未来发展方向。

mCRPC治疗的严峻现状

吴俊龙教授指出，前列腺癌的治疗一旦进入mCRPC阶段，就如同棋局进入“残局”，意味着疾病进展加速，患者的生命终局日益临近。他强调，mCRPC阶段的疾病进展并非线性，而常呈现指数级增长。当前以新型内分泌治疗（NHA）和化疗为一线方案的疗效有限，多项前瞻性研究显示中位总生存期（OS）接近3年，但真实世界的数据可能仅有两年多。

面对这一严峻挑战，临床医生与研究人员正积极探索破局之道，包括多种药物的序贯应用、克服交叉耐药的联合治疗模式，以及针对特定基因突变的精准靶向与免疫治疗。这些创新求变的策略，正是mCRPC这盘“残局”中的制胜关键。

AR通路再突破：PROTAC技术崭露头角

雄激素受体（AR）信号通路是前列腺癌进展的核心驱动因素，即便在mCRPC阶段，仍有超过70%的患者存在AR信号通路的异常激活。针对这一关键靶点，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术带来了全新的治疗思路。吴俊龙教授介绍，PROTAC分子能够利用细胞自身的泛素蛋白酶体系统，为突变的AR蛋白打上“降解”标签，从而实现靶向清除。

在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤研讨会（ASCO GU）上，首个口服AR-PROTAC药物ARV-110的研究数据显示，其在经过多线治疗失败的mCRPC患者中初步展现了疗效。特别是对于携带AR T878A/H875Y位点突变的患者，ARV-110的PSA反应率（PSA水平下降≥50%）超过了50%，中位影像学无进展生存期（rPFS）达到了11.1个月，显示出巨大的应用潜力。这一创新技术为克服传统AR抑制剂的耐药问题提供了新的希望。

精准靶向的成熟探索：PARP抑制剂领航联合治疗

靶向治疗，特别是以聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂为代表的药物，在mCRPC领域的探索已日趋成熟。吴俊龙教授系统梳理了三项重磅III期临床研究：奥拉帕利联合阿比特龙的PROPEL研究、他拉唑帕利联合恩扎卢胺的TALAPRO-2研究，以及尼拉帕利联合阿比特龙的MAGNITUDE研究。

他分析指出，这三项研究均证实，对于携带BRCA基因突变的患者，PARP抑制剂联合NHA的疗效获益是明确且巨大的，这已成为临床共识。对于更广泛的同源重组修复（HRR）基因突变人群，联合治疗同样能带来显著获益。尽管对于无HRR突变的患者，各研究结论尚不完全一致，但PROPEL和TALAPRO-2研究均在全人群中观察到了获益信号。

尤其值得一提的是，TALAPRO-2研究的最新数据显示，在全人群中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的中位OS达到了45.8个月，较对照组延长了8.8个月，这是迄今为止报道的mCRPC一线治疗中最长的OS获益数据，为PARP抑制剂走向更广泛人群的应用提供了有力证据。

联合治疗新篇章：核素药物与新兴靶点的探索

在联合治疗领域，核素药物展现出强大的潜力。吴俊龙教授分享了两项重要研究：

PEACE-III研究：该研究探索了镭-223（Radium-223）联合恩扎卢胺作为一线治疗的疗效。结果显示，联合治疗组的rPFS实现了显著获益，达到了研究的主要终点，并在中期分析中观察到积极的OS趋势，预示着该方案未来可期。

ENZA-p研究：这项II期研究评估了镥-177（Lutetium-177）-PSMA联合恩扎卢胺的疗效，结果令人鼓舞。联合治疗不仅显著延长了患者的PSA-PFS和rPFS，还在OS上显示出获益趋势，中位生存时间达到34个月，而单药组仅为26个月。这些数据表明，以镥-177为代表的核素治疗未来可能在mCRPC一线甚至更早期的治疗阶段大放异彩。

与此同时，一些其他联合策略的探索则遭遇了挫折。例如，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合阿比特龙的CYCLONE-2研究，未能达到其主要终点，提示并非所有联合都能产生“1+1>2”的效果。

免疫与ADC药物：在挑战中寻找新机遇

前列腺癌素有“免疫荒漠”之称，传统的免疫检查点抑制剂单药治疗在mCRPC领域屡屡受挫。然而，吴俊龙教授指出，这并不意味着免疫治疗毫无用武之地。对于携带高肿瘤突变负荷（TMB-high）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者，免疫治疗仍可能带来获益。据估计，这部分患者在中国人群中约占3%至5%，精准筛选是关键。

在新型药物研发方面，多个靶点正成为焦点：

EZH2抑制剂：作为近年来的“明星分子”，EZH2抑制剂联合恩扎卢胺在早期研究中显示出积极信号，可将中位rPFS提升8.1个月，其后续更大规模的研究值得期待。

抗体偶联药物（ADC）：靶向B7-H3的ADC药物展现了广阔前景。B7-H3蛋白在前列腺癌中近乎100%表达，使其成为理想的ADC靶点。吴俊龙教授提及，在2025年ASCO大会上报道的B7H3-ADC药物DB-1311，在多线治疗失败的mCRPC患者中显示出积极的疗效信号，6个月的rPFS率超过60%，且安全性可控。

未来展望

吴俊龙教授强调，mCRPC这盘“残局”正因新药研发的不断突破而变得愈发精彩。除了已介绍的AR-PROTAC、PARP抑制剂、核素药物和ADC外，靶向CXCR2、腺苷2A受体、BET以及Trop-2等多个新靶点的药物也正在临床试验中，预计未来一到两年内将有更多数据公布。

随着精准医学的深入，以及新型免疫疗法和细胞疗法的不断涌现，未来mCRPC的治疗将更加多元化和个体化。这些首先在mCRPC阶段获得验证的创新疗法，若效果显著，将有望逐步前移至更早的疾病阶段，从而彻底改变前列腺癌的全程管理格局。本次大会展示的创新进展，彰显了全球智慧与中国实践的深度融合，为攻克前列腺癌这一难题注入了新的强大动力。

林国文 教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科

副主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员

中国初级卫生保健基金会泌尿肿瘤精准诊疗管理委员会常委

中国生物工程学会肿瘤药物基因组学专业委员会委员

中国中西医结合学会基层工作委员会委员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年常委

上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

《前列腺穿刺中国专家共识》、《局部高危前列腺癌围术期治疗共识》主笔专家

《中国癌症杂志》、《Scientific Reports》杂志编委

上海市医务人员健康科普100强获得者

医学博士、CDFI超声师、高级健康管理师

吴俊龙 教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主治医师，副研究员，临床医学博士

上海市“东方英才”青年人才

上海市“医苑新星”青年医学人才

金山茶花计划·泌尿肿瘤领域人民好医生（金奖）

CSCO “35 under 35”优秀青年肿瘤医生

上海市泌尿外科青年医师“浦江U星”手术大赛获奖者

SCI期刊Technology in Cancer Research & Treatment、International Urology and Nephrology编委、Cancer Drug Resistance青年编委

中国抗癌协会青年理事会理事

从事泌尿系统肿瘤的临床诊治和转化医学研究，主要方向为前列腺癌、尿路上皮癌的分子分型、液态活检和精准治疗。目前以第一作者或通讯作者在行业顶刊European Urology、Cell Reports Medicine、Med、Molecular Cancer等杂志发表SCI论文27篇，合计影响因子274， H指数19

目前主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市卫健委临床研究专项等科研项目8项

作为主要完成人（4/10）荣获2024年中国抗癌协会科技奖一等奖

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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