编者按：PARP抑制剂（PARPi）已经成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的重要治疗药物，开启了前列腺癌精准治疗的序幕。在近日举行的2025年ASCO大会上，复旦大学附属肿瘤医院卞晓洁教授代表研究团队汇报了全球多中心III期TALAPRO-2研究的中国队列数据，在未选择（全人群）的mCRPC患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺一线治疗取得了显著的rPFS和OS改善。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀卞晓洁教授介绍和点评如下。

研究简介

在TALAPRO-2研究的中国队列中，接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的未选择性mCRPC患者的BICR评估的影像学无进展生存期（rPFS；HR=0.30；95% CI，0.17–0.56；P<0.0001；数据截止：2023年11月15日）有所改善，与全球人群一致（HR=0.63；95% CI，0.51-0.78；P<0.0001；数据截止：2022年8月16日）。在最终预先指定的分析中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺在全球人群中显着改善了OS。在今年的ASCO报告了最终OS、rPFS的数据更新以及中国队列中次要结局的延长随访。中国队列（n=125）包括来自TALAPRO-2总体未选择性队列的54名患者和来自中国扩展队列（未选择性 HRR 基因改变状态）的另外71名患者。

患者患有无症状/轻度症状的mCRPC，接受持续的雄激素剥夺治疗（ADT），肿瘤组织中存在HRR改变。患者以1:1的比例随机分配接受他拉唑帕利0.5 mg/天（中度肾功能损害患者为0.35 mg/天）或安慰剂（PBO）；所有患者均接受恩扎卢胺160 mg/天。主要终点是BICR评估的rPFS。关键次要终点是OS。其他次要终点包括BICR评估的客观缓解率（ORR）、前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、安全性和患者报告结局。

BICR评估的更新rPFS继续支持他拉唑帕利联合恩扎卢胺优于安慰剂联合恩扎卢胺（HR=0.312；95% CI，0.173–0.561；P<0.0001；中位rPFS [95% CI]：33.3个月 [22.1–未达到] vs 10.5个月[5.7-14.5]）（图 1）。

图1. 中国队列ITT人群BICR评估的rPFS

在最终分析中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组中有35名患者 (56%) 死亡，而安慰剂联合恩扎卢胺组中有41名患者（66%）死亡。他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗在OS方面优于安慰剂联合恩扎卢胺治疗（HR=0.591；95% CI，0.369–0.944；P=0.0262），中位 OS（95% CI）分别为36.9个月（21.7–42.4）和24.1个月（16.8–30.5）（图 2）。

图2. 中国队列ITT人群的OS

他拉唑帕利联合恩扎卢胺在BICR评估的ORR方面高于安慰剂加恩扎卢胺（50% [7/14] vs 32% [6/19]；P=0.2845），并且在可测量疾病患者的缓解持续时间方面也更优（图3A）。在接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的患者中，至PSA进展时间更长，优于安慰剂联合恩扎卢胺（HR=0.540；95% CI，0.298–0.976；P=0.0411），中位事件发生时间（95% CI）分别为21.2个月（11.2-未达到）和11.2个月（7.4-28.6）（图3B）。

图3. 中国队列：软组织客观缓解持续时间（A）；至PSA进展时间（B）

使用他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗中，最常见的≥3级药物相关不良事件（TEAEs）为贫血（59% [37/63]）和中性粒细胞减少（25% [16/63]）（见表1）。不良事件通常是可控的；其中14名患者（22%）因不良事件永久停用他拉唑帕利。

表1. 中国队列的不良事件汇总

在使用他拉唑帕利联合恩扎卢胺的患者中，按照EORTC QLQ-C30量表评估，角色功能方面出现了具有临床意义的改善，与安慰剂联合恩扎卢胺组相比（估算平均值：85.4 vs 75.0，平均差异=10.4； 95% CI，1.4–19.4；P=0.0234）。在整体健康/生活质量（GHS/QoL）、功能和症状评分方面，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组与安慰剂联合恩扎卢胺组之间未观察到任何额外具有临床意义的差异。在疾病相关的泌尿系统症状方面，使用他拉唑帕利联合恩扎卢胺的患者中位治疗延迟时间（TTDD）尚未达到，而使用安慰剂联合恩扎卢胺的患者则为35.9个月（HR=0.474； 95% CI，0.185–1.213；P=0.1188）。

研究者说

去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是晚期前列腺癌的重要临床阶段，其发生机制包括雄激素受体（AR）驱动的持续依赖、基因突变和拷贝数变化等。在治疗策略中，靶向DNA修复缺陷的药物逐渐显现出潜力，尤其是在BRCA1/2和其他同源重组修复（HRR）基因突变的患者中。

TALAPRO-2研究提示在DNA修复缺陷的mCRPC患者中他拉唑帕利联合恩扎卢胺能够使患者生存获益。该研究关注特定的DNA修复基因突变，旨在利用这些缺陷对PARP抑制剂的敏感性，以提供个体化治疗方案。此类研究强调了前列腺癌分子异质性的复杂性，和靶向DNA修复途径的潜力。PROfound和MAGNITUDE是另外两个PARP抑制剂的关键临床试验，验证了PARP抑制剂在携带HRR基因突变（尤其是BRCA1/2突变）的mCRPC患者中的疗效。PROpel研究显示，奥拉帕利联合阿比特龙在携带BRCA1/2突变的患者中显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而MAGNITUDE则评估了奥拉帕利联合阿比特龙在这类患者中的疗效，强调了联合治疗的潜力。

这些研究表明，DNA修复缺陷是mCRPC的重要靶点，并推动了个体化治疗策略的应用。综合来看，TALAPRO-2研究强调了针对特定DNA修复基因突变患者的个体化疗法的潜力。这些研究符合前列腺癌的发病特征——遗传异质性和DNA修复缺陷，为未来的精准医疗提供了理论基础。

参考文献

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卞晓洁 教授

复旦大学肿瘤学博士、博士后，副主任医师

泌尿肿瘤综合治疗组组长、泌尿肿瘤临床研究组组长

加拿大UBC前列腺中心访问学者

CSCO前列腺癌诊疗指南编委

CPCC晚期前列腺癌中国专家共识审定专家

CUA 睾丸癌指南编委

长期从事泌尿系统肿瘤多学科综合治疗的临床和基础研究工作，擅长前列腺癌、膀胱癌、肾癌等肿瘤的综合治疗及新药临床研究