编者按：前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略一直在不断演变。根治性前列腺切除术联合盆腔淋巴结清扫术（PLND）是治疗局限性前列腺癌的主要方法。然而，随着对肿瘤免疫微环境认识的深入，学术界开始重新审视淋巴结在前列腺癌进展和治疗中的复杂作用。来自美国西奈山伊坎医学院的Ashutosh K. Tewari 教授团队在Nature reviews urology发表的综述，系统介绍了PLND的临床价值、淋巴转移机制、淋巴结免疫功能，以及淋巴结在免疫治疗中的关键地位，可为临床决策提供新的视角。

PLND在前列腺癌中的作用

盆腔淋巴结清扫术在前列腺癌治疗中的应用价值一直存在争议。虽然PLND能够提供准确的病理分期信息，但其治疗获益尚未得到明确证实。临床数据显示，在接受根治性前列腺切除术的患者中，约63.5%会同期进行PLND，但其中仅有3.7%的淋巴结存在转移灶[2]。这意味着每年有大量未受累的淋巴结被不必要地切除，而这些淋巴结可能具有重要的免疫功能。

现有的研究证据显示，扩大PLND虽然能够增加阳性淋巴结检出数量，但并未显著改善患者的长期生存结局。Touijer等开展的随机对照试验证实，扩展PLND虽提高了淋巴结检出数量，但两组间的生化复发率无显著差异[3]。这些发现促使我们重新思考PLND在前列腺癌治疗中的定位。

值得注意的是，PLND本身也存在一定的手术及并发症风险，包括淋巴囊肿形成、淋巴水肿、血管神经损伤等。随着PSMA-PET/CT等新型影像技术的发展，我们能够更准确地评估淋巴结转移状态，这为选择性进行PLND提供了可能。临床医生需要在准确分期和保留免疫功能之间寻找平衡点。

前列腺癌淋巴转移的过程

前列腺癌细胞的淋巴转移是一个复杂而精密调控的过程。这一过程始于上皮-间质转化（EMT），癌细胞通过上调SNAIL、TWIST1等转录因子获得迁移能力。同时，基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌增加促进了细胞外基质的降解，为癌细胞迁移创造了条件。

在分子水平上，CXCR4/CXCR7-CCL21趋化轴引导癌细胞向淋巴管定向迁移。淋巴管内皮特有的不连续连接结构为癌细胞侵入提供了便利。研究发现[4-5]，癌细胞可以通过三种主要途径进入淋巴系统：（1）借助间质流体压力梯度被动穿过内皮间隙；（2）分泌脂氧合酶主动破坏内皮屏障；（3）通过CCL21-CXCR4/CXCR7趋化信号介导的定向迁移。

一旦进入淋巴系统，癌细胞首先在淋巴结的边缘窦定植，随后可通过两条途径继续扩散：一是通过输出淋巴管进入下一站淋巴结，形成阶梯式转移；二是直接侵入淋巴结内的血管系统，进入全身循环。这种淋巴-血行转移的“桥梁”效应解释了为什么淋巴结转移往往预示着更差的预后。值得注意的是，转移过程并非单向进行，淋巴结微环境中的各种因素也会影响癌细胞的存活和增殖能力。

图1. 淋巴系统在促进癌细胞扩散中的作用。癌细胞通过上皮-间质转化（EMT）进入淋巴系统，逃避免疫系统。这一过程涉及癌症信号通路的异常，如PI3K和AR信号，肿瘤抑制因子的丧失，以及细胞因子和趋化因子的上调。癌细胞还通过肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Treg细胞、MDSCs、M2巨噬细胞）来克服免疫检查点，建立免疫抑制状态。这些细胞帮助癌细胞从肿瘤环境扩散到淋巴结。进入淋巴系统后，癌细胞通过上调酶（如脂氧合酶）破坏淋巴管，促进肿瘤细胞向淋巴结的扩散。淋巴系统内的免疫细胞（如APCs）识别并呈递抗原给T细胞，激活免疫反应。初始T细胞在APC激活下分化为CD8+效应T细胞或CD4+辅助T细胞，参与肿瘤细胞的杀伤。激活的免疫细胞通过淋巴系统迁移到血液中，进入肿瘤微环境，杀死肿瘤细胞并释放抗原，再次激活T细胞，建立抗肿瘤免疫。（图源：参考文献[1]）

淋巴结的免疫功能

淋巴结作为次级淋巴器官，具有高度组织化的结构和复杂的功能分区。被膜下窦富含巨噬细胞和树突状细胞，负责捕获和加工肿瘤抗原。副皮质区是T细胞活化的主要场所，在这里，树突状细胞将加工后的抗原提呈给T细胞，启动特异性免疫应答。淋巴滤泡则是B细胞活化和抗体生成的部位，滤泡树突状细胞在此过程中发挥关键作用。

前列腺癌引流淋巴结（TDLN）经历着动态的免疫重塑过程。在早期阶段，表现为副皮质区扩大3-5倍和高内皮微静脉增生，这是免疫系统识别肿瘤抗原的反应。随着疾病进展，淋巴结微环境逐渐转向免疫抑制状态，表现为调节性T细胞（Treg）显著积聚和PD-L1阳性髓系细胞比例升高（可达40%）[6]。最终，癌细胞完全取代正常结构，形成免疫豁免的转移灶。

单细胞测序技术的应用揭示了TDLN中精细的免疫细胞组成。即使在未转移的TDLN中，也能检测到肿瘤特异性T细胞克隆的扩增，这些细胞表达针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）等肿瘤相关抗原的T细胞受体。这些发现表明，功能性淋巴结可能是抗肿瘤免疫应答的重要来源，而非简单的转移通道。

癌症-免疫循环的定义

Chen和Mellman提出的癌症-免疫循环理论[7]为我们理解抗肿瘤免疫应答提供了框架。这一循环包含七个关键环节：肿瘤抗原释放、抗原提呈、T细胞活化、T细胞迁移、肿瘤浸润、癌细胞识别和癌细胞杀伤。在前列腺癌中，这一循环在多个环节受到阻碍，导致“冷肿瘤”特征的形成。

前列腺癌的新抗原负荷较低（平均仅1.2个突变/Mb），限制了免疫系统的识别机会。此外，肿瘤微环境中的多种因素抑制树突状细胞的成熟和功能，影响抗原提呈效率。即使在T细胞活化阶段，调节性T细胞的抑制作用和高水平的免疫检查点分子表达也阻碍了有效的免疫应答。值得注意的是，TDLN的功能状态直接影响T细胞活化这一核心环节，这解释了为什么淋巴结的完整性对免疫治疗效果如此重要。

循环的最后一个环节——癌细胞杀伤同样面临挑战。肿瘤微环境中的缺氧、酸性条件和抑制性细胞因子等因素都削弱了效应T细胞的功能。了解这一循环的障碍点有助于我们开发更有针对性的治疗策略，而淋巴结作为T细胞活化的主要场所，在这一过程中扮演着关键角色。

图2. 癌症-免疫循环与前列腺癌中免疫细胞激活和向肿瘤微环境的转移有关，该循环中的免疫细胞的启动和激活，发生在淋巴结内（配体与其受体之间的相互作用，如B7与CTLA4）之间可以发），而其他步骤（如杀死癌细胞）则发生在肿瘤微环境中。（图源：参考文献[1]）

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICIs）在前列腺癌治疗中的应用效果呈现出明显的淋巴结依赖性。临床汇总分析显示，PD-1/CTLA-4抑制剂在未筛选前列腺癌患者中的客观缓解率（ORR）为12.6%[8]，表现出“冷肿瘤”特征，远低于在黑色素瘤等肿瘤中的疗效。这种差异可能与前列腺癌特殊的免疫微环境有关，其中淋巴结的状态起着关键作用。

CTLA-4抑制剂主要作用于淋巴结内的T细胞活化阶段。通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的相互作用，这类药物能够增强T细胞的共刺激信号，促进肿瘤特异性T细胞克隆的扩增。研究表明，CTLA-4阻断可使肿瘤特异性T细胞数量增加30倍。相比之下，PD-1抑制剂主要作用于外周组织，逆转肿瘤微环境中的T细胞耗竭状态。

动物实验提供了直接证据：切除肿瘤引流淋巴结（TDLN）可使PD-1抑制剂的抗肿瘤效果降低78.3%（P=0.002），表现为肿瘤体积控制率和生存率的显著下降[9]。这是因为约70%的效应T细胞来源于淋巴结内的新激活，而非外周循环中的记忆T细胞。临床回顾性分析也支持这一发现，既往接受过PLND的患者对后续免疫治疗的ORR可显著降低42%（OR 0.58）[10]。这些数据强调了淋巴结在ICIs治疗中的核心地位。

免疫治疗中的淋巴结

淋巴结在免疫治疗中的作用不仅限于检查点抑制剂。多种免疫治疗策略的成功都依赖于功能性淋巴结的存在。例如，治疗性疫苗依赖淋巴结中的抗原提呈细胞来启动特异性免疫应答；过继性T细胞治疗也需要淋巴结提供合适的微环境来支持输注细胞的存活和扩增。

研究发现，在TDLN中存在独特的免疫细胞亚群，这些细胞对免疫治疗的反应与外周免疫细胞存在显著差异[11]。例如，TDLN中的树突状细胞亚群表现出更强的抗原提呈能力和共刺激分子表达。此外，TDLN还是记忆T细胞形成的重要场所，这些细胞能够提供长期的免疫保护。

值得注意的是，不同类型的免疫治疗对淋巴结的依赖程度各不相同。细胞因子治疗和CAR-T细胞治疗可能相对不依赖淋巴结功能，而疫苗和检查点抑制剂则高度依赖完整的淋巴网络。了解这些差异有助于我们为不同患者选择最合适的治疗方案。

免疫治疗时机的影响

免疫治疗的时机选择对临床效果有着重要影响。新辅助免疫治疗（手术前给药）相比辅助治疗（手术后给药）显示出独特优势，这在很大程度上与淋巴结的保留有关。

临床研究显示，新辅助PD-1抑制剂治疗能够显著增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量，并促进三级淋巴结构的形成。PROSTVAC疫苗研究观察到CD8阳性T细胞浸润增加3.2倍，而Poly-ICLC治疗组中83%的病例出现了三级淋巴结构[12]。这些免疫改变与更好的病理反应和长期预后相关。

时机的重要性在黑色素瘤S1801研究[13]中得到证实：新辅助联合辅助PD-1抑制剂治疗组的2年无事件生存（EFS）率显著高于单纯辅助治疗组（72% vs 49%）。类似的趋势在前列腺癌研究中也开始显现。这些发现提示，在淋巴结未被切除前启动免疫治疗，能够更充分地利用淋巴组织的免疫激活功能。

不同类型淋巴结的监测

准确区分淋巴结的不同状态是实现精准治疗的前提。根据免疫状态和肿瘤侵犯程度，作者可以将淋巴结分为三种主要类型：未受累淋巴结、反应性淋巴结和转移性淋巴结。

未受累淋巴结通常体积较小（短径＜5mm），组织结构完整，富含初始T细胞。反应性淋巴结表现为皮质增厚和轻度PET摄取，组织学上可见活化的树突状细胞和增殖的淋巴细胞。转移性淋巴结则呈现边缘不规则、PSMA高摄取等特征，镜下可见癌细胞浸润和免疫结构破坏。

新型检测技术的发展大大提高了淋巴结评估的准确性。PSMA放射性引导手术结合68Ga-PSMA-11和DROP-IN探针，能够识别小至2mm的转移灶。淋巴闪烁显像技术可以精确定位前哨淋巴结，而多参数MRI则通过ADC值等参数提供功能信息。这些技术进步为实施"精准PLND"奠定了基础，使选择性切除真正受累的淋巴结成为可能。

图3. 盆腔淋巴结分类的新方法。前列腺癌患者可能存在的三种不同类别的淋巴结：未受影响的、反应性或前转移的和恶性的淋巴结。如果前两类能够通过新型成像技术在术前可靠地区分开，则可推测这些淋巴结可以保留，并作为未来免疫治疗努力中所需的免疫细胞的可利用储备。例如，可以在手术时在临床试验中尝试进行淋巴结内检查点抑制剂的给药（图源：参考文献[1]）

淋巴结：是敌是友？

基于现有证据，我们对淋巴结在前列腺癌中的认识正在发生根本性转变。从必须切除的“敌人”，到需要保护的“盟友”，这一理念的转变将深刻影响临床实践。

对于已证实转移的淋巴结，完全切除仍然是合理选择。但新技术使我们能够更准确地识别这些淋巴结，避免不必要的广泛清扫。对于反应性淋巴结，局部免疫调节（如TLR激动剂注射）可能激活其抗肿瘤潜能。而明确未受累的淋巴结则应尽可能保留，维持正常的免疫功能。这一新理念得到了实验研究的支持。动物模型显示，保留TDLN可使免疫治疗效果提高3倍，并形成持久的免疫记忆。临床观察也发现，淋巴结完整患者对后续系统治疗的反应更好。这些发现为精准外科的"少即是多"原则提供了科学依据。

要实现淋巴结保护理念的临床应用，还需要解决多个关键问题。前瞻性临床试验（如NCT05654623）将验证保留淋巴结的生存获益。术中快速诊断技术的发展有助于实时决策。新辅助治疗方案的优化（如联合ADT和免疫检查点抑制剂）可能进一步提高疗效。基础研究方面，需要更深入地了解淋巴结免疫微环境的调控机制。淋巴结图谱计划的推进将提供更全面的分子特征信息。此外，开发针对淋巴结的特异性影像探剂和功能评估方法也是重要方向。

随着这些研究的深入，我们有理由相信，淋巴结将在前列腺癌综合治疗中扮演越来越重要的角色。从敌人到朋友的转变，不仅反映了医学认知的进步，也预示着更精准、更个体化治疗时代的到来。

参考文献

[1]Gupta R, Das CK, Nair SS, et al. From foes to friends: rethinking the role of lymph nodes in prostate cancer. Nat Rev Urol. 2024;21(11):687-700. doi:10.1038/s41585-024-00912-9

[2]Nocera, L. et al. Rate and extent of pelvic lymph node dissection in the US prostate cancer

patients treated with radical prostatectomy. Clin. Genitourin. Cancer 16, e451–e467 (2018).

[3]Touijer, K. A. et al. Limited versus extended pelvic lymph node dissection for prostate cancer: a randomized clinical trial. Eur. Urol. Oncol. 4, 532–539 (2021).

[4]Borsig, L., Wolf, M. J., Roblek, M., Lorentzen, A. & Heikenwalder, M. Inflammatory chemokines and metastasis–tracing the accessory. Oncogene 33, 3217–3224 (2014).

[5]Kerjaschki, D. et al. Lipoxygenase mediates invasion of intrametastatic lymphatic vessels and propagates lymph node metastasis of human mammary carcinoma xenografts in mouse. J. Clin. Invest. 121, 2000–2012 (2011).

[6]Dammeijer, F. et al. The PD-1/PD-L1-checkpoint restrains T cell immunity in tumor-draining lymph nodes. Cancer Cell 38, 685–700.e8 (2020).

[7]Chen, D. S. & Mellman, I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39, 1–10 (2013).

[8]Noori, M. et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Front. Immunol. 14, 1181051 (2023).

[9]Stranford, S. & Ruddle, N. H. Follicular dendritic cells, conduits, lymphatic vessels, and high endothelial venules in tertiary lymphoid organs: parallels with lymph node stroma. Front. Immunol. 3, 350 (2012).

[10]Krishnamurty, A. T. & Turley, S. J. Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system. Nat. Immunol. 21, 369–380 (2020).

[11]Dammeijer, F. et al. The PD-1/PD-L1-checkpoint restrains T cell immunity in tumor-draining lymph nodes. Cancer Cell 38, 685–700.e8 (2020).

[12]Abdul Sater, H. et al. Neoadjuvant PROSTVAC prior to radical prostatectomy enhances T-cell infiltration into the tumor immune microenvironment in men with prostate cancer. J. Immunother. Cancer 8, e000655 (2020).

[13]Patel, S. P. et al. Neoadjuvant-adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 388, 813–823 (2023).

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

声 明

凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望-泌尿时讯》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

温馨提示

添加小助手请备注“泌尿”