泌尿时讯 发表时间：2025/5/13 17:56:42
编者按：对于寡转移的去势敏感性前列腺癌（CSPC）或激素敏感性前列腺癌（HSPC），尽管新型雄激素受体抑制剂（ARPi）发挥了越来越重要的作用，但手术、放疗、消融等局部治疗仍是重要选择；而Ra223具有亲骨性，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗中具有延缓骨转移进展的疗效。那么，针对寡转移CSPC患者，在立体定向消融放疗（SABR）基础上联合Ra223核素治疗，能否进一步预防或改善骨转移疾病？近日发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的II期RAVENS研究[1]给出了否定的答案。
“Ra-223的骨靶向特性似乎未能有效控制这类前列腺癌患者的亚临床病灶，且可能通过引发淋巴细胞减少症导致T细胞多样性下降。针对寡转移性疾病，未来可探索以下方向以改善疗效：（1）评估不同系统性治疗策略（联合体部立体定向放疗）以控制亚临床病灶并激发T细胞适应性免疫应答；（2）对携带HiRi突变患者进一步强化系统性治疗方案。”
——JCO副主编Jonathan P.S. Knisely博士
研究背景
寡转移性去势敏感性前列腺癌（omCSPC）的标准治疗包括系统性治疗（持续或间歇性ADT，联合或不联合ARSi）以及局部转移灶定向治疗（MDT）。多项试验已证实立体定向消融放疗（SABR）MDT在omCSPC治疗中的重要作用。II期SABR-COMET随机临床试验（RCT）首次表明，SABR MDT可带来总生存期（OS）获益（SABR MDT组前列腺癌患者生存率为21%）[2]。STOMP和ORIOLE两项II期RCT发现，与观察相比，SABR MDT可分别改善无雄激素剥夺治疗（ADT）生存期和无进展生存期（PFS）[3-5]。EXTEND II期RCT显示，在间歇性激素治疗基础上联合SABR MDT相较于单纯激素治疗可提高PFS[6]。然而，omCSPC患者对SABR MDT的反应存在异质性，且目前缺乏预测患者预后的生物标志物。
对骨异时性omCSPC患者治疗失败模式的分析表明，大多数接受SABR MDT治疗的患者在骨部位出现进展[7-9]。二氯化镭-223（Ra223）是一种α粒子发射放射性核素，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）骨转移治疗中显示出疗效。ALSYMPCA试验中，Ra223将患者的中位OS从11.3个月延长至14.9个月（相较于安慰剂）[10]。其机制是Ra223与骨转换区域结合并释放短程高能辐射。
因此，作者假设在SABR MDT基础上联合Ra223可治疗omCSPC患者的亚临床骨病变并改善PFS，并开展了这项Ra223联合SABR对比SABR治疗寡转移性前列腺癌的II期RAVENS研究，并进一步探讨包括基因组学和外周T细胞受体（TCR）测序在内的反应生物标志物，尤其TCR克隆性重排（UPRs）被认为可反映免疫多样性以及T细胞适应性免疫识别广泛抗原的潜力，并与多种癌症类型的临床反应相关[6]。
研究方法
这是一项由研究者发起的多中心、开放标签的II期随机对照试验（RCT）。入组患者为复发性omCSPC男性，寡转移定义为具有至少一个骨转移（常规成像≤3个和/或分子成像≤5个）。患者被随机分配（1:1）至单独SABR MDT组或SABR MDT联合Ra223组。主要终点是复合无进展生存期（PFS）。
研究结果
2019年8月9日至2023年3月2日期间，共有64例患者被随机分配：33例（52%）接受SABR MDT治疗，31例（48%）接受Ra223联合SABR MDT治疗（图1）。其中1例Ra223联合SABR MDT组的患者在治疗前退出，最终纳入改良意向治疗（mITT）人群的患者为63例。
图1. 研究流程图
基线特征
患者基线特征详见表1。mITT人群的中位年龄为68岁（范围：55-86岁），中位随访时间为18.7个月（范围：6.1-53.1）。SABR MDT组的Grade Group（GG）分级略高（33例中21例为GG>3，占64%），而Ra223联合SABR MDT组中30例患者有87%（26例）完成了计划的6个周期Ra223治疗，4例因疾病进展中止治疗。
表1. 患者基线特征
PFS和MFS分析
两组患者的主要终点PFS无显著差异：Ra223联合SABR MDT组中位PFS为10.5个月，SABR MDT组为11.8个月（aHR 1.42，95%CI：0.79-2.56；P=0.24；图2A）。
次要终点无转移生存期（MFS）（aHR 1.09，95%CI：0.92-2.51；P=0.84）和无ADT生存（aHR 1.53，95%CI：0.65-3.41；P=0.30）也同样没有显著差异（图2B）。此外，联合Ra223并不能延缓骨疾病进展。
图2. PFS和MFS的K-M曲线
安全性结果
两组3级不良事件均较少，但Ra223联合SABR MDT组发生率更高。未发生4级或5级毒性反应。7例患者（11%）发生3级治疗相关不良事件（SABR MDT组2/33例[6%]，Ra223联合SABR MDT组5/30例[17%]），最常见为淋巴细胞减少（SABR MDT组1/33例[3%] vs 联合组4/30例[13%]；P=0.15）。两组各1例出现骨相关事件。
生物标志物分析
26例患者接受了前列腺活检或切除组织的DNA测序，其中23例样本质量满足检测要求。6例携带ATM、BRCA1/2、RB1或TP53等高风险（HiRi）致病突变。HiRi突变患者的分布两组平衡（SABR MDT组12例中4例 vs 联合组11例中2例；P=0.64），且HiRi突变与更差的PFS（HR 5.95，95% CI 1.83-19.3；P=0.0030）和MFS（HR 13.1，95% CI 2.46-69.6；P=0.0026；图3）显著相关。多变量Cox回归显示，HiRi突变是唯一与PFS显著相关的变量。12个月时，HiRi突变患者疾病进展比例为6/6例（100%），非HiRi患者为6/17例（35%）（P=0.014）。
图3. 携带高风险（HiRi）突变的患者具有更差的PFS（A）和MFS（B）
对44例患者的7 978 032个T细胞进行TCR测序发现，3个月时高UPR丰度与PFS改善独立相关（aHR 0.45，95%CI：0.21-0.96；P=0.040；图4A），这与ORIOLE试验中单独SABR MDT后的UPR预后影响相似（HR 0.46，95% CI 0.19-1.05；P=0.068）。SABR MDT单独治疗及联合Ra223均观察到系统性TCR克隆扩增（图4B）。与ORIOLE试验的观察组相比，SABR MDT（P=0.009）和联合治疗（P=0.0007）后的TCR扩增更显著（图4C）。但意外的是，尽管存在免疫刺激现象，联合组3个月时UPR丰度显著下降（P=0.0002），而单独SABR MDT组未出现显著降低（P=0.09；图4D）。
图4. 基线和3个月时患者的TCR测序结果：（A）3个月时的UPRs对PFS具有预测意义；（B）Ra223联合SABR MDT组与单独SABR MDT组之间，在3个月与基线时TCR克隆数；（C）Ra223联合SABR MDT组和SABR MDT组的平均克隆扩展倍数变化
研究结论
RAVENS研究首次表明，针对omCSPC患者，Ra223联合SABR MDT中并不能延缓疾病进展。该研究还提供了HiRi突变特征和TCR库多样性作为接受SABR MDT治疗omCSPC患者的预后生物标志物的证据。对于omCSPC，单独使用SABR MDT治疗可以提供PFS获益，但额外骨转移的出现仍然是一个挑战。
