泌尿时讯 发表时间：2025/5/5 17:28:58
编者按：过去十多年来，晚期前列腺癌的治疗发生了重大变化。多西他赛、雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）和放射性配体疗法的引入，改写了晚期前列腺癌的临床实践，而目前的重点是通过联合疗法进行早期强化治疗。近期，一项综述总结了联合治疗方案，并讨论了当前面临的挑战和临床因素。本刊特别整理转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的联合治疗策略，以飨读者。
研究背景
自1941年Huggins等人[1]发现前列腺癌具有睾酮依赖性以来，雄激素剥夺疗法（ADT）成为了晚期前列腺癌的主要治疗手段。对于部分患者而言，单独使用ADT即可实现对疾病的快速且持久的控制；然而，另一部分患者会逐渐发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其预后相对较差[2,3]。在临床实践中，通过联合紫杉烷类化疗、ARPI、PARPi以及放射配体疗法等，可在一定程度上改善mCRPC患者的总体生存（OS）[4]。
目前，联合治疗已成为mHSPC的标准方案。但关于哪些患者能够从强化治疗中获益更多，
研究方法
研究者进行文献检索的截至时间为2024年11月，搜索词包括转移性激素敏感性前列腺癌、转移性去势敏感性前列腺癌、联合、强化和降阶。研究者根据文章的科学价值、临床影响和相关性选择了文章（包括荟萃分析、随机对照试验、回顾性研究、摘要和正在进行的临床试验等），以总结mHSPC联合治疗的证据[5]。
研究结果
mHSPC
在2014年之前，对于mHSPC患者而言，ADT（通过促黄体激素释放激素类似物或双侧睾丸切除术实施）无论是单独应用，还是与早期的雄激素受体（AR）拮抗剂联合使用，均是在临床试验范畴之外能够提供的唯一全身性治疗手段[6]。
随后，转移性前列腺癌的治疗模式发生了根本性的转变。这一转变依据转移性疾病的体积及时间因素进行了更为精细的风险分层，并且着重强调了在疾病处于早期阶段时就强化治疗干预的必要性。在此背景下，数种起初获批用于治疗mCRPC的新型药物，被逐步应用于mHSPC，并且显著改善了患者的生存获益[4]。
ADT+多西他赛治疗mHSPC
作为除ADT之外首个应用于mHSPC患者的全身治疗，多西他赛能够显著提升患者生存。GETUG-AFU15试验纳入385例接受ADT±多西他赛（每3周75 mg/m²，最多9个周期）治疗的mHSPC患者进行评估，事后分析（中位随访期83.9个月）显示[7]，多西他赛组的中位OS点估计值改善了13.5个月，尽管统计学上未达显著水平（62.1个月vs 48.6个月，HR 0.88，P=0.3）。
CHAARTED (E3805)试验同样探究了在ADT基础上添加多西他赛（每3周75 mg/m²，共6个周期）对mHSPC患者（790例）生存的影响[8]。该研究前瞻性地定义了疾病体积标准（高容量疾病定义为存在内脏转移，或四个及以上骨转移且脊柱/骨盆外至少有一个），并据此对患者进行分层。总体人群中，联合治疗可改善OS（57.6 vs 47.2个月，HR 0.72，P=0.0018），高容量患者中更为显著（51.2 vs 34.4个月，P=0.001）。同时性低容量疾病患者的OS获益较小且不显著（HR 0.86，P=0.56），但异时性低容量疾病患者中未观察到获益（HR 1.26，P=0.86）。
多组多阶段平台STAMPEDE方案的C组进一步证实，对于mHSPC患者，在ADT早期添加多西他赛可带来生存获益（A组，中位OS 59.1 vs 43.1个月，HR 0.81，P=0.009）[9]。与CHAARTED相比，研究发现诊断时转移性疾病体积对患者生存的影响无显著差异（高容量疾病人群：HR 0.81，P=0.064；低容量疾病人群：HR 0.76，P=0.107）。
随后针对上述三项研究的个体患者荟萃分析发现，仅在同时性高容量mHSPC患者中观察到早期多西他赛联合ADT的OS显著获益（HR 0.72）[10]。因此，多西他赛联合ADT已成为耐受化疗的同时性高容量mHSPC患者的标准治疗（SOC）。然而，患者是否适合化疗需依据年龄、体能状态、合并症及营养状况进行个体化评估。
ADT+ARPI——mHSPC的新标准
ARPI联合ADT已成为目前治疗mHSPC的标准方案。两项关键3期临床试验——LATITUDE与STAMPEDE（G组），表明相较于单纯ADT，ADT联合ARPI与泼尼松龙治疗mHSPC能显著延长患者OS（两个研究的HR分别为0.66与0.62）[11,12]。值得注意的是，这两项研究的受试者特征存在差异：LATITUDE聚焦于高危mHSPC患者（即满足以下三项中的至少两项：三处及以上骨转移、内脏受累、Gleason评分≥8分）；而STAMPEDE试验的G组则涵盖了所有mHSPC患者，其高危或高容量纳入标准与LATITUDE的高危定义高度重合[13]。
此外，恩扎卢胺与阿帕他胺作为ARPI类药物，在转移性前列腺癌治疗领域同样展现出对OS的积极改善作用。国际3期ENZAMET研究分析了恩扎卢胺对比第一代非甾体AR拮抗剂（NSAA，如比卡鲁胺）联合治疗的疗效[14]。经过中位68个月随访，研究发现恩扎卢胺组在意向治疗人群的OS更长（5年OS率 67% vs 57%，HR 0.70，P≤0.0001）。ENZAMET研究亚组分析进一步显示，包括低容量或高容量、同时或异时转移的患者，生存获益持续存在。TITAN研究评估了阿帕他胺联合ADT的疗效，结果类似。虽然加入了雄激素阻断剂，但这些研究均指出，联合治疗并未对患者的整体健康相关生活质量造成负面影响[15-17]。
ARANOTE试验则为达罗他胺与ADT的联合应用提供了证据，表明该方案可显著改善rPFS（HR 0.54，P＜0.0001）[18]。在晚期前列腺癌领域中OS仍被视为金标准，而该研究以rPFS作为替代终点，其有效性尚需更多数据支持。综上所述，多西他赛及各类ARPI已正式获批用于mHSPC的治疗。
选择哪种ARPI？
在选择ARPI时，应考虑患者的具体症状、合并症以及当前用药情况。例如，对于存在严重心血管疾病或糖尿病控制不佳的患者，推荐避免使用阿比特龙，因为其可能增加盐皮质激素过量的风险，且需与泼尼松龙联合使用。同样地，对于有癫痫病史的患者，恩扎卢胺和阿帕他胺则被视为禁忌。另一方面，达罗他胺因其药物间相互作用较少而成为某些情况下的首选，在使用时仍需特别注意他汀类药物的相互作用。
ADT+ARPI+多西他赛——三联疗法获益人群
三联疗法结合了ADT、多西他赛与ARPI，已在多项研究中进行了评估。PEACE-1试验采用2×2析因设计，评价在标准治疗基础上联合醋酸阿比特龙加泼尼松和/或局部放疗的疗效。该研究纳入了具有不良预后特征的患者，其中63%为高容量疾病，11%存在内脏转移。相较于单独使用ADT+多西他赛，加入阿比特龙后显著延长了主要终点rPFS 2.5年（中位rPFS 4.5 vs 2年，HR 0.50，P≤0.0001），且获益不受疾病体积影响。在ITT队列中观察到OS改善（HR 0.75，P=0.017），但亚组分析显示仅高容量患者OS具有统计学意义（中位OS 5.1vs 3.5年，HR 0.72，P=0.019）[19]。
III期ARASENS试验评估了达罗他胺联合ADT和多西他赛治疗mHSPC的疗效。大多数（86%）为同时性转移，17.5%存在内脏转移，77%为高容量患者。联合达罗他胺可显著OS（HR 0.68，P≤0.001）[20]。在高容量疾病亚组同样存在获益（HR 0.69），而低容量亚组中位OS未成熟（HR 0.68）。
ENZAMET试验中，43%的患者在接受恩扎卢胺或NSAA联合ADT治疗的同时接受了多西他赛治疗，其中61%为高容量患者，72%为同时性转移[21]。在接受多西他赛治疗的患者亚组（包括同时性转移和异时性转移、高容量和低容量），未观察到OS的统计学意义改善。然而，在同时性转移患者中，OS的HR（0.73）与PEACE-1和ARASENS试验一致。总体而言，尽管PEACE-1、ARASENS和ENZAMET试验表明对于存在同时性转移的mHSPC患者，三联疗法较ADT+多西他赛的二联疗法更为有益，但尚无数据将其与ADT+ARPI二联疗法进行比较。因此，三联疗法的作用尚不确定，其获益人群可能需要进一步筛选。
近期数据显示，真实世界中针对mHSPC的二联和三联疗法的使用率有所上升，但仍有许多患者仅接受ADT，主要原因包括患者的耐受性、疗效和经济可及性等。此外，联合疗法的使用情况还存在地域差异，使用率较低通常反映了难以获取专科治疗或经济受限。
转移性前列腺癌的放疗
在部分mHSPC患者中，建议对前列腺实施放射治疗，并且通常联合强化全身治疗。PEACE-1试验显示，在低容量队列中，标准治疗联合阿比特龙和放疗，可改善rPFS（中位rPFS 7.5年vs 4.4年，HR 0.65，P=0.02）。尽管到目前为止该队列的OS没有显著改善，但观察到严重泌尿生殖系统事件的出现时间存在显著改善（P=0.0006）。
STAMPEDE试验的H组前瞻性地比较了标准治疗（ADT±多西他赛）联合和不联合前列腺放疗的疗效，结果显示在ITT人群中OS并无获益（HR 0.92，P=0.266），但低容量患者亚组存在生存获益（HR 0.68）。
HORRAD研究结果一致，该试验比较了ADT联合和不联合放疗的治疗mHSPC患者疗效。在ITT人群中未观察到OS的显著获益（HR 0.90）；然而，在骨转移少于5个的患者中观察到生存率提高趋势（HR 0.68），尽管低容量组仅占ITT队列的17%。
在STOPCAP荟萃分析中，对于同时性低容量患者，ADT联合放疗可带来OS获益。SWOG S1802（NCT03678025）和SIMCAP（NCT03456843）试验正在评估转移性前列腺切除术对生存和生活质量的影响。
参考文献：
1. C. Huggins, R.E. Stevens Jr, C.V. Hodges. Studies on prostatic cancer: II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg, 43 (1941), pp. 209-223
2. G. Gravis, J.M. Boher, Y.H. Chen, et al.Burden of metastatic castrate naive prostate cancer patients, to identify men more likely to benefit from early docetaxel: further analyses of CHAARTED and GETUG-AFU15 studies.Eur Urol, 73 (2018), pp. 847-855
3. E. Francini, K.P. Gray, W. Xie, et al.Time of metastatic disease presentation and volume of disease are prognostic for metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC).Prostate, 78 (2018), pp. 889-895
4. Gillessen S, Turco F, Davis ID, et al. Management of patients with advanced prostate cancer. report from the 2024 Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC). Eur Urol. In press. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2024.09.017
5. Azad A A, Kostos L, Agarwal N, et al. Combination Therapies in Locally Advanced and Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer[J]. European Urology, 2025.
6. Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:149–58.
7. Gravis G, Boher J-M, Joly F, et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naïve metastatic prostate cancer (PCa): Long-term analysis of the GETUGAFU 15 phase III trial. J Clin Oncol 2015;33(7_suppl):140.
8. Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: longterm survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol 2018;36:1080.
9. Clarke NW, Ali A, Ingleby FC, et al. Addition of docetaxel to hormonal therapy in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol 2019;30:1992–2003.
10. Vale CL, Fisher DJ, Godolphin PJ, et al. Which patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer benefit from docetaxel: a systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet Oncol 2023;24:783–97.
11. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:686–700.
12. James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med 2017;377:338–51.
13. Hoyle AP, Ali A, James ND, et al. Abiraterone in ‘‘high-’’ and ‘‘low risk’’ metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Eur Urol 2019;76:719–28.
14. Sweeney CJ, Martin AJ, Stockler MR, et al. Testosterone suppression plus enzalutamide versus testosterone suppression plus standard antiandrogen therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (ENZAMET): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24:323–34.
15. Agarwal N, McQuarrie K, Bjartell A, et al. Health-related quality of life after apalutamide treatment in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (TITAN): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2019;20:1518–30.
16. Stockler MR, Martin AJ, Davis ID, et al. Health-related quality of life in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: ENZAMET (ANZUP 1304), an international, randomized phase III trial led by ANZUP. J Clin Oncol 2022;40:837–46.
17. Stenzl A, Szmulewitz RZ, Petrylak D, et al. The impact of enzalutamide on quality of life in men with metastatic hormone sensitive prostate cancer based on prior therapy, risk, and symptom subgroups. Prostate 2022;82:1237–47.
18. Saad F, Vjaters E, Shore N, et al. Darolutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer from the phase III ARANOTE trial. J Clin Oncol 2024;42:4271–81.
19. Fizazi K, Foulon S, Carles J, et al. Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 2 factorial design. Lancet 2022;399:1695–707.
20. Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2022;386:1132–42.
21. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2019;381:121–31.
（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）
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