编者按：循环肿瘤DNA（ctDNA）作为评估肿瘤负荷的分子标志物，是评估尿路上皮癌肿瘤分子残留、复发的良好方式。但ctDNA在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中的研究不及其他癌种深入，其状态对于MIBC患者的指导价值仍需进一步探索。近期，一项研究分析了ctDNA在膀胱癌微小残留病灶中的作用，本刊特别总结，以飨读者。

有价值的生物标志物应具有以下特性：可重复性、易于应用和分析、成本较低和便于临床应用。其中循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新兴的液体活检标志物，在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的定性和定量分析中具有多种用途，包括：

肿瘤特征分析：通过检测特定基因突变（如FGFR3、PIK3CA、TERT启动子、TP53等）及基因表达谱，实现分子分型。

肿瘤检测：涵盖早期诊断、术后微小残留病灶（MRD）监测及复发预警。

动态定量监测：评估治疗效果及肿瘤负荷变化。

然而，ctDNA的临床价值仍需大规模前瞻性研究验证，尤其在膀胱癌中缺乏传统血液标志物的背景下，其敏感性与特异性成为关键挑战。同时由于器官或微小病灶的ctDNA较少，因此需要高灵敏度的检测。对于MIBC而言，可通过MRD中的ctDNA来检测候选肿瘤相关基因，包括FGFR3、PIK3CA、TERT启动子、ATM和TP53，并分析其与临床结局的相关性。临床数据显示，术前/术后ctDNA状态可预测病理降期、无复发生存（RFS）及总生存（OS）。

检测技术进展与性能分析

1

基于肿瘤组织信息的检测

Signatera（Natera）：基于肿瘤全外显子测序（WES），设计多重PCR靶向16个体细胞单核苷酸变异（SNVs）。临床数据显示，术前/术后ctDNA状态可预测病理降期、无复发生存（RFS）及总生存（OS）。

NeXT Personal（Personalis）：采用全基因组测序（WGS），灵敏度显著提升，可追踪肿瘤克隆演化（如TRACERx-Lung研究）。

Nordentoft等的新方法（Eur Urol 2024）：整合肿瘤与PBMC的WGS数据，通过信号降噪技术实现非个性化检测。敏感性及特异性均＞90%，1年假阴性率较低（15%），中位复发预警时间131天，与Signatera相当。此外，该方案还可分析APOBEC突变特征及肿瘤进化。

2

非肿瘤组织检测

突变等位基因分数（MAF）分析：TERT/ATM突变丰度与预后相关（高MAF提示不良预后）。

表观遗传学分析：cfDNA甲基化特征（如SWOG S1314试验）可预测新辅助化疗反应。

尿液检测：uCAPP-Seq及超低深度WGS在保膀胱患者中展现MRD预测价值。

临床研究进展

IMvigor 010：术后ctDNA阳性患者接受阿替利珠单抗辅助治疗，PFS与OS显著优于安慰剂组（ctDNA阴性患者无此趋势）。

IMvigor 011（初步数据）：持续ctDNA阴性患者1年复发率仅9.9%，提示阴性预测价值。

TOMBOLA（NCT04138628）、IMvigor011（NCT04660344）、MODERN（NCT05987241）等研究也探索了ctDNA指导的辅助治疗（免疫/化疗）的升阶梯或降阶梯策略。

未来方向

ctDNA作为多功能生物标志物，其核心价值在于通过高灵敏度技术实现个体化复发风险分层及治疗响应动态监测。未来需聚焦技术优化，以提升WGS覆盖深度、降低检测成本。同时需要多模态整合，联合表观遗传、尿液标志物等多维度数据构建预测模型。

总之，ctDNA在MIBC管理中已展现显著预后价值，但其预测性标志物地位及临床决策指导作用仍需前瞻性证据支持。技术进步与临床验证并进，有望重塑膀胱癌精准治疗格局。

参考文献：

Brown, Jason R., et al. Circulating Tumor DNA To Assess Minimal Residual Disease: Versatile, but How Valuable?. European urology (2024): S0302-2838.

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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