编者按：前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。既往研究认为，前列腺癌的肿瘤微环境（TME）呈现出显著的免疫抑制特征，是一种典型的免疫“冷”肿瘤，因而免疫检查点抑制剂对晚期前列腺癌的疗效有限；随着研究深入，人们也在不断探索针对前列腺癌的新型免疫治疗方案，包括针对错配修复缺陷、腺苷受体、T细胞衔接剂的免疫治疗，以及CAR-T细胞、疫苗、靶向髓系细胞趋化等等免疫策略。

免疫疗法

帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性患者中的ORR为5%，在PD-L1阴性患者中的ORR为3.5%，中位OS分别为9.5个月和7.9个月。III期临床试验KEYNOTE-921（帕博利珠单抗/安慰剂+多西他赛）未能改善rPFS和OS，而帕博利珠单抗联合ARPI或PARPi治疗在非选择性mCRPC患者中也未显示出获益（KEYNOTE-641、KEYNOTE-991和KEYLYNK-010）。阿替利珠单抗单药治疗或联合恩扎卢胺治疗的结果同样令人失望。CONTACT-02 试验（卡博替尼+阿特珠单抗 vs ARPI换药）结果显示PFS延长2个月（风险比0.65），但OS无获益。伊匹木单抗+纳武利尤单抗也显示出较低的ORR和PSA缓解率。据报道，镭-223可增强mCRPC患者的免疫原性和PD-L1表达，但在一项II期试验中，添加帕博利珠单抗并未增加配对骨活检中的CD4+/CD8+ T细胞浸润，并且在未选择生物标志物的人群中未显示rPFS或OS改善。其他放射性配体与免疫检查点抑制剂联合疗法正在接受评估。

1. 错配修复缺陷

错配修复缺陷（dMMR）的前列腺癌对免疫检查点抑制剂反应良好，抗PD-1免疫检查点抑制剂已被批准作为此类肿瘤的单药疗法。INSPIRE试验在根据生物标志物筛选的mCRPC患者中分析了纳武利尤单抗和伊匹木单抗的疗效，结果发现dMMR是最强的疗效预测指标，所有患者的rPFS分别为32.7个月和4个月。其他生物标志物（CDK12失活、肿瘤突变负荷>7个突变/Mb以及BRCA2突变）的预测性较低。免疫检查点抑制剂对于更广泛的前列腺癌亚组治疗潜力有限。WRN抑制剂可以通过未解决的复制压力产生的合成致死效应靶向dMMR肿瘤。

2. 腺苷受体

腺苷通过与免疫细胞上的受体结合来抑制肿瘤微环境中的免疫反应。抑制腺苷生成（CD73/CD39）或阻断其受体可在临床前研究中增强免疫治疗活性。临床试验尚未证明腺苷对mCRPC患者有任何益处；进一步开展此类药物与T细胞衔接剂的试验，或可证实腺苷是否是一个有效的靶点。

3. T细胞衔接剂

靶向PSMA、B7-H3、STEAP1和DLL3的双特异性T细胞衔接抗体（bsAb），与靶向CD3 T细胞刺激相结合，显示出良好的抗肿瘤活性。PSMA-CD3 bsAb可导致PSA缓解，部分缓解持续。STEAP1是一种金属蛋白酶，在健康组织中很少表达，但在mCRPC患者中过表达。一项I期临床试验显示，STEAP1的ORR为24%，病情稳定率为48%，PSA缓解率令人印象深刻。DLL3在77%的NEPC病例中表达，tarlatamab是一种获批用于治疗小细胞肺癌的DLL3-CD3 bsAb。DLL3 T细胞衔接器MK-6070在早期试验中展现出良好的前景，而DLL3 ADC Rova-T则因获益缺乏和毒性而停产。T细胞衔接器面临的挑战包括抗药抗体的开发和细胞因子释放综合征（CRS），可通过分步给药、降低CD3亲和力以及通过可裂解掩蔽策略进行肿瘤条件性激活来缓解。其他方法则利用γδT细胞或NK细胞，这些方法与抗肿瘤活性和较低的细胞因子释放综合征风险相关。

PSMA-CD3 T细胞衔接剂（包括acapatamab、JNJ-08137、pasotuxizumab）已观察到令人鼓舞的疗效，在I期试验中，PSA50缓解率分别为30.4%、5.1%和25.5%，表明T细胞活化与PSA下降相关。针对mCRPC和生化复发的试验仍在继续。PSMA-CD28与cemiplimab组合疗法在I/II期试验中显示出良好的前景，PSMA-CD137分子与帕博利珠单抗的联合治疗正在进行。

4. CAR-T细胞

靶向PSMA、B7-H3和STEAP1的CAR-T细胞疗法具有潜力，但由于肿瘤免疫抑制、细胞因子释放综合征（CRS）和成本等因素而面临挑战。创新疗法包括双抗原靶向、CAR-γδT细胞和CAR-NK细胞，这些疗法具有HLA非依赖性靶向性，并且由于其寿命有限而具有更高的安全性。融合SIRPα-Fc结构域的CAR-T构建体可能通过降低CAR-T细胞耗竭来增强抗肿瘤活性。

在5例PSA下降的可评估患者中，PSMA-CAR-T细胞疗法使4例病情稳定。正在进行的试验包括PSMA-CAR-T细胞疗法、针对TGF-β和PSMA的双靶向疗法，以抵抗TGFβ并减轻免疫抑制，或靶向衰老细胞的uPAR-CART疗法。STEAP2是一种重要的前列腺癌抗原，在所有疾病阶段均有细胞表面表达，且在正常组织中有限。可以通过一种多层面的方法靶向STEAP2 CAR-T细胞，即装甲STEAP2 CAR-T，并加入显性负性TGF-β II型受体增强，以增强其在富含TGF-β的免疫抑制性前列腺癌的活性。

下一代CAR-T细胞解决了先前存在的缺点，包括抗原敏感性有限和持续信号传导导致的T细胞耗竭。例如，截短的细胞因子受体胞内结构域和STAT3基序有助于通过延缓终末分化来维持T细胞功能。“与门电路”通过同时检测多种肿瘤抗原来提高检测精度，从而减少脱靶激活。“与非门设计”旨在抑制CAR-T细胞对正常细胞抗原的激活。

5. 疫苗

前列腺癌疫苗的研发因抗原异质性和免疫逃逸而面临挑战。包括腺病毒载体、含检查点抑制剂的质粒DNA、破伤风表位靶向平台以及靶向STEAP1、PSA、PSCA和PSMA或靶向激肽释放酶-2/3、HOXB13和NK3的mRNA疫苗在内的平台均已证明具有免疫原性，但疗效尚需提升。虽然抗原特异性细胞毒性T细胞活化与疗效改善相关，但T细胞耗竭、肿瘤浸润不良、表位下调以及抗原呈递受损仍然是主要的局限性。

有人认为，前列腺癌疫苗作为免疫调节剂可能更有效，与嵌合抗原受体-T细胞疗法联合使用，可能增强抗原扩散并解决肿瘤异质性问题。同样，基于树突状细胞的免疫疗法，尽管考虑到sipuleucel-T获批的数据，最初前景光明，但未能引发强劲的抗肿瘤反应。增强树突状细胞介导免疫力的尝试主要集中在PSMA-HLA-A2限制性肽和多表位方法上，以对抗抗原丢失。脂质纳米颗粒包覆、延长RNA稳定性以及CAR-T细胞组合有望增强治疗反应。

6. 靶向髓系细胞趋化

肿瘤微环境会影响全身治疗的疗效和耐药性。具有免疫抑制作用的髓系抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，尤其是M2极化的巨噬细胞，会分泌细胞因子和生长因子，抑制T细胞活化、损害抗原呈递并促进肿瘤增殖。中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外陷阱和由DNA、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状染色质结构，从而促进前列腺癌进展。这些结构阻碍药物渗透，激活MAPK和NF-κB等致癌通路，并促进癌细胞存活和转移。CXCR2抑制剂阻断髓系细胞趋化作用已被证明具有逆转mCRPC内分泌耐药性的潜力。

▌参考文献：

Cimadamore A, Boixareu C, Sharp A, et al. Novel Therapeutic Strategies for Metastatic Prostate Cancer Care[J]. European Urology, 2025.

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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