编者按
既往公布的2期NEOTAX研究结果表明，对于肾癌伴静脉癌栓患者，术前给予特瑞普利单抗联合阿昔替尼的新辅助治疗，可成功降低部分患者的下腔静脉癌栓分级，显著改善围手术期结果。然而，仍有患者会出现耐药情况，需要进一步探索。在近期举行的2024年ESMO ASIA年会上，中国人民解放军总医院泌尿外科顾良友教授和王耀辉博士分享了对于耐药人群的探索，这对于患者预后改善具有一定价值。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀王耀辉博士进行精彩分享。
《泌尿时讯》
结合临床经验及相关研究，请您分享下肾癌伴静脉癌栓的诊疗具有哪些难点？
王耀辉 博士
中国人民解放军总医院
静脉癌栓是肾癌进展过程中可能出现的一种特殊状态，与未伴癌栓患者相比，肾癌伴静脉癌栓患者的诊疗更具难度及复杂性。
其一，癌栓的形成涉及复杂的分子机制，目前学界对癌栓形成的认识仍旧局限，缺乏有效的预防措施；其二，手术前对癌栓的精准分级及评估，是癌栓患者手术平稳进行的重要保障，如癌栓患者合并血栓以及癌栓对静脉壁侵犯程度的评估都将影响癌栓手术策略的制定；其三，癌栓的外科干预具有极高的围术期风险，它不仅体现在增加了手术的复杂性及难度，还因为可能涉及乃至心房的受累，使得手术过程中并发症的风险急剧上升，从而对外科干预提出了极高的要求；其四，围术期的药物治疗对于癌栓患者的获益先前缺乏较为高质量的循证学证据，因部分的肾癌伴静脉癌栓患者在诊断初期已经可能存在微小的远处转移，单纯的外科干预治疗对此类患者很可能是不充分的，往往需要联合系统性的新辅助治疗以真正实现根治性手术对肿瘤的根治，但同时，肾癌伴静脉癌栓患者的新辅助治疗的疗效因人而异，部分患者存在耐药的情况，因此需要更进一步地深入探究新辅助耐药背后的潜在机制。
《泌尿时讯》
今年中国人民解放军总医院的一项研究分析了靶免联合新辅助方案的疗效。对于这类患者而言，具有哪些临床意义？
王耀辉 博士
中国人民解放军总医院
关于前述肾癌伴静脉癌栓的诊疗难点，我们团队前期已经布局开展了很多工作，比如肾癌伴静脉癌栓微创体系的建立以及NEOTAX的这项临床试验。在这项我们团队前期开展的临床试验中，我们可以看到25例接受治疗的患者中，44%的患者出现了癌栓的降级，且无一例患者Mayo分级上升，且对于那些癌栓未降期的患者而言，仍旧有部分患者是存在癌栓高度的降低的。这种改变对于那些患者而言，不仅简化了手术过程，还显著缩小了手术区域，大大降低了患者围术期的手术风险，使得更多更高级别的肾癌伴静脉癌栓患者可以更为安全的完成外科干预治疗。此外，后续的随访过程中，我们还发现此队列中1年的无进展生存率高达89.1%，这都表明新辅助靶免联合治疗对肾癌伴静脉癌栓患者短期预后的改善。
《泌尿时讯》
您在ESMO ASIA大会分享了靶免联合新辅助治疗的相关探索，请您介绍下相关发现？
王耀辉 博士
中国人民解放军总医院
正如先前所述，我们团队的NEOTAX的临床试验证实了新辅助靶免联合治疗在肾癌伴静脉癌栓患者中的疗效及获益，但同时，我们也发现并非每位癌栓患者均获得了可观的临床疗效，依旧存在部分患者出现了耐药的情况。基于此，我们对其中18例患者的治疗前穿刺标本及治疗后的手术标本进行单细胞测序分析，发现在肾癌伴静脉癌栓新辅助治疗不响应组中，SAA+的肿瘤细胞和LDHA+的中性粒细胞占比大幅上升，CCL5+CD8+的T细胞占比显著减少，这提示我们这些独特的细胞群可能参与并介导了肾癌伴静脉癌栓患者新辅助靶免联合治疗的耐药。随后，通过空间转录组测序分析以及对这些细胞群的功能聚类分析，我们发现SAA+的肿瘤细胞与LDHA+的中性粒细胞间可能存在明显的细胞互作，进而介导了新辅助治疗不响应组中的代谢重塑，最终表现为CCL5+CD8+的T细胞的不可逆的耗竭，从而出现新辅助治疗的耐药。最后，体内动物实验也表明靶向SAA能增强靶免联合治疗对肾癌原位模型的治疗作用，提示SAA可能是未来克服肾癌伴静脉癌栓靶免联合治疗耐药的新型有效靶点。
《泌尿时讯》
本次大会您有哪些收获？这对于未来的临床和科研有哪些帮助？
王耀辉 博士
中国人民解放军总医院
非常高兴和荣幸能够代表团队来参加本次ESMO ASIA 2024大会，并接受肿瘤瞭望的采访。在本次大会中，我们可以看到很多国际著名临床试验（如EV-302、Checkmate 901）以及HIF-2α药物贝组替凡，在东亚地区人群中的亚组数据展示，这些都为此类明星药物在东亚人群的适用性提供了高质量的循证学证据。同时，我关注到在ESMO ASIA 2024大会中，针对泌尿系肿瘤免疫再挑战的相关研究国内也开展了不少探索，通过对这些研究结果的思考与感悟，对我今后在临床上再次遇到免疫治疗耐药的患者的后续药物选择提供了一些参考，对于短治疗期内PD-1药物不敏感的患者，可能是由于PD-1靶点阻断的不充分所引起的药物响应不佳，免疫再挑战时选用其他PD-1抑制剂或依然有效，而对于长治疗期后PD-1药物耐药患者而言，再换用PD-1治疗可能维持时间仍旧较短，此时或换用其他靶点（如LAG-3、TIGIT）的免疫治疗药物可能更为有效；同时也提示我在今后的科研学习中继续尝试探索泌尿系肿瘤的免疫再挑战背后的潜在机制或将会带来巨大的转化价值。
作者简介
顾良友 教授
中国人民解放军总医院泌尿外科医学部副主任医师、副教授、硕士生导师、泌尿肿瘤综合治疗组主诊负责人
中华医学会泌尿外科分会临床研究办公室秘书
北京医学会泌尿外科分会基础与转化医学学组委员
入选2023年北京市科技新星计划
主持国家自然科学基金2项、院内课题2项，作为课题骨干参与国家重点研发计划项目、首都卫生发展科研专项重点项目等
以第一/通讯作者于STTT、Innovation、Eur Urol、Cancer Treat Rev、J Urol、Cancer 等发表论文34篇
研究成果多次入选ESMO、EAU、SIU、UAA等国际会议
《BMC Urology》、《Frontiers in Oncology》编委 ，《Cancer Letters》、《Surgery》等审稿人
获中华医学科技奖一等奖1项，解放军总医院医疗成果一等奖、科技进步二等奖各1项
王耀辉 博士
中国人民解放军总医院泌尿外科
解放军总医院泌尿外科在站博士后
以第一或共同第一作者身份发表SCI论文5篇，协助开展肾癌转化治疗临床试验1项，参与四川省自然科学基金1项
（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）
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