编者按：一年一度的美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系研讨会（ASCO-GU）于近日在美国旧金山举行，ASCO-GU大会已走过二十年的历史，见证了泌尿男生殖系肿瘤精准治疗从无到有的嬗变。针对前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌均涌现了不同的分子靶向治疗，但其精准治疗策略存在较大差异。四川大学华西医院鲍一歌教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，重点分析了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）基于基因检测指导PARP抑制剂（PARPi）的治疗策略；并分享其团队入选ASCO-GU大会一项关于上尿路上皮癌（UTUC）新辅助治疗的研究设计。

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《肿瘤瞭望》：能否分享一下您和研究团队入选本次ASCO-GU大会的研究？

鲍一歌教授：本次ASCO-GU大会上，我代表华西医院泌尿外科魏强教授团队汇报了一项正在开展的研究者发起的II期临床试验。该研究旨在探讨在局部高危或局部进展性（cT2-4N0M0或cT1-4N1-2M0）上尿路上皮癌（UTUC）患者中，使用免疫检查点抑制剂（ICI）替雷利珠单抗和抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗新辅助治疗的疗效和安全性。

我们发起这项研究的一个重要出发点是，我们认为高危UTUC患者的未来治疗趋势会倾向于新辅助治疗，而非目前证据质量最高的辅助治疗，因为大多数UTUC患者接受肾输尿管全长切除术后，仅剩单侧肾脏，导致对铂类化疗的耐受性和可接受度下降。另一方面，UTUC患者也很容易发生患肾功能下降，无法耐受传统基于铂类的新辅助或辅助化疗，因此本研究采用的毒副作用相对化疗更小的ADC联合ICI，有望使更多患者完成足疗程的新辅助治疗。此外，该研究入组患者并不限制于HER2阳性和PD-L1表达的患者，因为前期的研究显示，整体上大多数UTUC肿瘤存在HER2过表达或PD-L1免疫活性，仅有少部分以携带FGFR2/3突变为主的腔面型乳头状肿瘤。因此，我们也非常期待这项研究的数据提示在不用分子检测的全人群中，PD-1抑制剂联合HER2-ADC能否获得良好的疗效。

△华西医院泌尿外科发起的一项ICI联合ADC用于UTUC新辅助治疗的II期研究设计

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《肿瘤瞭望》：正如您所提到的分子/基因检测，我们知道晚期前列腺癌中，仍需要基于BRCA等HRR突变基因检测指导PARPi治疗。本次ASCO-GU口头报告的BRCAAway研究，进一步分析奥拉帕利或阿比特龙单药、二者联合用药的一线治疗。请您谈谈这对临床实践带来怎样的启示？

鲍一歌教授：在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，PROfound、PROpel研究先后证实了奥拉帕利单药二线治疗、奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗的获益，尤其是携带BRCA1/2等同源重组修复（HRR）基因突变的患者。因此，目前指南推荐对晚期前列腺癌患者及时进行基因检测以指导治疗药物选择。

本次ASCO-GU大会前列腺癌口头报告专场中报道的BRCAAway研究，则是一项探讨不同PARPi或NHA一线治疗模式的多队列II期研究，入组患者均为初治的mCRPC（在mHSPC阶段则没有接受过抗雄治疗），随机分成4个队列，队列1-3是针对BRCA1/2和/或ATM突变的患者：队列1患者使用阿比特龙，进展后允许交叉使用奥拉帕利；队列2使用奥拉帕利，进展后允许使用阿比特龙；队列3使用奥拉帕利＋阿比特龙；队列4是针对其他非经典的DNA修复缺陷基因患者，使用奥拉帕利＋阿比特龙。本次ASCO-GU大会报道队列1-3的结果显示，中位PFS分别为8.4个月、14个月和39个月，PSA缓解率分别为58%、67%和95%。

△BRCAAway研究的疗效总结

这项研究主要带给我们以下启示：首先，携带BRCA或ATM突变的患者，使用奥拉帕利单药或联合治疗均表现高度疗效敏感性，尤其是联合治疗的中位PFS长达39个月，仍然是一线治疗的最优选择，相较于两个药物组有大幅延长。然而，临床实践中有部分患者不能耐受NHA或不能承受联合治疗的高昂费用。大多数前列腺癌患者为老年人，合并复杂的基础疾病，例如心功能衰竭、容量平衡或电解质平衡障碍的患者，往往不能耐受阿比特龙/泼尼松龙导致的肾上腺糖皮质激素相关不良反应。从BRCAAway研究来看，携带HRRm的患者选择单药奥拉帕利也是可行的，其疗效不亚于NHA单药，且数值上更长。因此，如果基因检测提示患者携带HRR突变，应该尽早接受奥拉帕利单药或联合治疗，尤其是奥拉帕利联合治疗的生存获益最明显。

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《肿瘤瞭望》：精准治疗、检测先行，您认为目前PARP抑制剂主要应用于哪些患者？如何更好地使用PARP抑制剂为前列腺癌患者带来更长获益？

鲍一歌教授：奥拉帕利等PARP抑制剂已经在前列腺癌治疗领域带来了革命性的变化，尤其是对于那些携带BRCA1/2或其他HRR基因突变的患者。在PROfound和PROpel研究中，我们已经看到奥拉帕利在特定患者群体中展现出显著的疗效。大家已经非常成熟的PROfound研究，证明了奥拉帕利单药治疗既往经NHA治疗失败且携带BRCA突变mCRPC患者中的疗效，中位OS达到了20.1m，中位rPFS为9.8个月，是对照组的三倍。 PROpel研究是首个证明在未经基因选择的全体mCRPC患者一线治疗中，阿比特龙联合使用PARPi可以带来临床获益的III期研究。本次ASCO-GU大会报道了该研究HRRm人群的详细数据：总体上有28.4%的患者携带HRRm，在常见的HRR突变类型（BRCA2、ATM、CDK12）中，均显示有利于奥拉帕利的生存获益优势，BRCA2突变患者的rPFS和OS HR仅为0.20；ATM突变患者的rPFS和OS HR为0.55和0.79；CDK12突变患者的rPFS和OS HR为0.51和0.57。

△2024年ASCO-GU报道PROpel研究HRRm亚组患者的OS结果

基于PARP抑制剂的卓越疗效，我们应当加强晚期前列腺癌患者的基因检测筛查，精准识别出哪些可能受益于奥拉帕利等PARP抑制剂靶向治疗的患者。因此，2023年CSCO前列腺癌指南推荐转移性前列腺癌患者（包括mHSPC和mCRPC），进行同源重组修复相关基因（含BRCA1/2）检测（I级推荐）；错配修复及其他DNA修复相关基因检测（II级推荐）；其他与前列腺癌治疗及预后相关基因检测（III级推荐）。

目前奥拉帕利治疗mCRPC适应症在中国的获批，并且也进入医保，成为国内唯一获批前列腺癌适应症且进入国家医保目录的PARP抑制剂，临床应用越来越广泛。血液学不良反应可能是PARP抑制剂应用的主要问题之一。国际上已报道mCRPC一线治疗的PARPi有PROpel、TALAPRO-2、MAGNITUDE等研究，整体来看奥拉帕利＋NHA的血液毒性更小，其≥3级的贫血发生率为16.1%，而他拉唑帕利＋NHA、尼拉帕利＋NHA分别为46.5%和29.7%。（非头对头研究）相较而言，奥拉帕利在安全性上是优于其他PARP抑制剂的。

临床实践中，泌尿外科的医生需要正确认识相关不良反应，积极与患者沟通，对接受奥拉帕利治疗的患者定期随访并积极干预管理所出现的不良反应，提高患者治疗的依从性从而改善患者的预后。

参考文献

1. Yige Bao, et al.WUTSUP-02-II-Neo-Dis-Tis: Investigating the efficacy and safety of neoadjuvant tislelizumab plus disitamab vedotin with adjuvant tislelizumab in upper urinary tract carcinoma—A phase II multi-center study.Abstract TPS718

2. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102.

3. Saad F, Clarke NW, Oya M, et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(10):1094-1108.

4. Neal D. Shore,et al.Efficacy of olaparib (O) plus abiraterone (A) versus placebo (P) plus A in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with single homologous recombination repair gene mutations (HRRm) in the PROpel trial.ASCO-GU 2024,Abstract 165

5. Maha H. A. Hussain, et al.BRCAAway: A randomized phase 2 trial of abiraterone, olaparib, or abiraterone + olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) bearing homologous recombination-repair mutations (HRRm).ASCO-GU 2024.Abstract 19

6. 刘皓,唐鹏韬,黄健.PARP抑制剂在mCRPC中疗效和安全性的研究进展[J].中华泌尿外科杂志,2023,44(7):551-554.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20221121-00623.

7. 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO前列腺癌诊疗指南（2023版）.人民卫生出版社

鲍一歌 教授

四川大学华西医院

医学博士 理学博士 副教授

四川大学华西医院甘孜医院泌尿外科学科主任

中国医师协会泌尿外科医师分会青年副主任委员

中国研究性医院学会泌尿外科专业委员会青年委员

四川省医师协会泌尿外科分会青年委员会副主任委员

四川省生殖医学专业委员会青年委员

在国际国内期刊发表论文十余篇，参编专著一部，负责国家自然科学基金青年基金一项，参与一项国家专家共识的编写

前列腺癌规范化精准诊疗与全程管理学术活动