编者按：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）普遍与VHL通路失调相关，这会导致HIF-2α过度表达并上调多种致癌通路。而针对HIF-2α的治疗策略，如贝组替凡等药物为这类VHL患者，甚至肾癌患者带来了新的希望。在今年ASCO GU年会上，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学第一医院龚侃教授对话MD安德森癌症中心VHL临床中心主任Eric Jonasch教授，共同解读VHL病特征、贝组替凡机制、研究结果及其临床价值。

01

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：龚教授，能否介绍一下您与Eric Jonasch教授及相关研究的联系？

龚侃 教授：非常荣幸今天能够与美国MD安德森癌症中心的著名肿瘤学家Eric Jonasch教授进行交流。他在肾癌及泌尿系肿瘤研究领域贡献卓越，于2021年在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表了关于61例VHL患者使用HIF-2α抑制剂的研究，为我们带来了全新的研究视角。

近年来，我本人专注于肾癌（尤其是VHL相关肾癌等）以及前列腺癌等方面的研究工作，领衔开展了三项HIF-2α抑制剂在VHL相关疾病和肾癌领域的临床研究。相关研究成果有幸入选本届ASCO-GU年会，并且于15日首次公布贝组替凡的中国数据。在大会现场，我与MD安德森癌症中心的Eric Jonasch教授，深入探讨了肾癌领域的多项研究进展。

02

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：肾细胞癌是VHL患者较为常见的恶性肿瘤。请您介绍一下这种恶性疾病的临床特征及其存在的未被满足的临床需求？

龚侃 教授：Eric Jonasch教授是这方面的国际专家。众所周知，VHL（希佩尔－林道综合征）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，主要表现为多器官肿瘤综合征（如脑、眼、内耳、肾上腺、肾、卵巢、附睾等），主要的致死原因是脑血管母细胞瘤和肾细胞癌。这种疾病的发病率非常低（1/91 000～1/36 000），目前已经入选了国家第二批罕见病目录。虽然VHL是一种罕见病，但中国人口众多，因而罕见病并不“罕见”。因其为常染色体显性遗传疾病（与性别无关，父母患病，子女患病概率为50%），“一个家族中多人患病”的情况很常见，这对每一个患病家庭而言，可能是“灾难性”打击。

肾细胞癌是VHL最常见的恶性肿瘤之一，也是主要致死原因之一。大约70%的VHL病患者在其一生中会发生肾细胞癌。患者会面临肿瘤进展、需多次手术的风险，因而我们希望能够探索新型治疗方案，以改善这类患者的生存和生活质量（尤其是双侧肿瘤、易复发等类型的患者）。目前指南推荐，肾脏肿瘤的直径如果大于或等于3 cm，可以进行手术治疗；但我们团队的队列研究发现，4~7 cm肿瘤的转移几率增大，因而我们建议更新指南推荐，将手术介入时机提高至4 cm。

目前，国内尚无完全针对VHL相关肾癌的治疗策略，可以选择的治疗药物包括索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、依维莫司等传统用于散发性肾癌的药物。对于VHL相关肾癌而言，目前并无指南明确推荐精准治疗方案，因而需要探索手术、靶向治疗等策略，这方面仍然存在很多未被满足的临床需求。

03

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您所领导的LITESPARK系列研究，推动了FDA批准首个HIF-2α抑制剂贝组替凡用于治疗VHL相关肾癌。能否介绍一下这种HIF-2α抑制剂治疗VHL相关肾癌的主要机制和循证医学证据？

Eric Jonasch 教授：LITESPARK系列研究采用了一种名为贝组替凡（belzutifan）的药物，它是一种HIF-2α的小分子抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，与促血管生成、细胞增殖等基因转录相关。贝组替凡可阻止HIF-2α与HIF-1β的异二聚体化，进而使下游基因的转录下调，避免VHL失活造成的负面影响（VHL失活可导致HIF-2α的异常积累，与RCC发病相关）。

根据上述机制，本研究对61名患有VHL疾病谱系的患者进行了研究，研究主要终点为肾细胞癌的客观缓解率。此外，研究还分析了胰腺神经内分泌肿瘤和中枢神经系统血管母细胞瘤的缓解率，研究结果显示两组患者均获得客观缓解。最初，肾细胞癌的ORR在40%左右，目前已达到60%左右，血管母细胞瘤ORR达到70%，胰腺神经内分泌肿瘤ORR达到91%。

这些结果确实证明了，对于所有VHL相关疾病的治疗，贝组替凡均可取得获益。我们还看到，视网膜病变和神经内分泌肿瘤均趋于稳定。基于上述机制，该药物确实达到了我们预期的目标，我们也确实看到了这种疗法为这类患者群体带来的获益。

This study took an agent, Belzutifan, which is a small molecule inhibitor of HIF-2α, which is a transcription factor that will result in the transcription of a number of proangiogenic, prosurvival, and DNA repair genes. It will prevent the heterodimerization with HIF-1β, and you will then get downregulation of the transcription of these genes, thereby preventing the negative effects of VHL loss, which usually regulates HIF-2α.
So with this mechanistic hypothesis in place, this study was performed looking at 61 patients with von Hippel-Lindau disease, germline confirmed, with the primary endpoint of objective response rate in the renal cell carcinomas. They also measured response in the pancreatic neuroendocrine tumors and the hemangioblastomas.
And this study demonstrated an objective response rate which keeps on going up. Initially, it was in the high 40% range, and it's now in the mid-60% range for renal cell carcinomas and also demonstrates objective response rates approaching 70% in the hemangioblastomas and close to 100% in the pancreatic neuroendocrine tumors, around 91%.
So this really did demonstrate benefit with all of these organ site involvements. We're also seeing retinal lesions stabilizing, as well as the endolymphatic sac tumors stabilizing. So it was mechanistically driven. The agent really did hit the target that we expected, and we did see the benefit.

04

《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：这次ASCO-GU大会上，您还报告了贝组替凡用于中国VHL患者的LITESPARK-015研究。能否介绍一下该研究的主要结果？您认为该治疗方案的获批，对VHL患者而言有怎样的重要意义？

龚侃 教授：我们深感荣幸，在ASCO-GU年会15日上午首次公布贝组替凡的LITESPARK - 015研究成果，这是该领域中国数据的首次发布。我的好友Eric Jonasch教授在《新英格兰医学杂志》上发表的关于61例VHL患者使用贝组替凡治疗的研究成果令人鼓舞，其在肾癌治疗领域展现出的卓越疗效激励了我们团队。

在此背景下，我们开展了针对中国患者的LITESPARK-015研究。研究入组标准为年龄≥18岁，确诊存在局部VHL相关肿瘤，并且患有≥1个可测量的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）或RCC，不需要立即手术。患者每天口服120mg 贝组替凡，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。B1队列的主要终点是中国VHL疾病相关RCC患者的ORR。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。

B1队列中有23名中国患者入组并接受治疗，基线特征如下。

至数据截止时间（2024年5月23日），随访中位时间为14.9个月。RCC患者的ORR为83%（95% CI，59%-96%）；15名患者获得PR。所有4名PPGL患者均疾病稳定。

总之，从目前收集的中国患者的数据来看，结果同样令人振奋。在中国患者群体中，除嗜铬细胞瘤外，其他各类肾癌患者均展现出良好的治疗效果。这一成果不仅为VHL肾癌患者带来了新的希望，更为晚期肾癌的治疗提供了更多靶向药物选择，为后续研究和临床实践提供了更多的有利武器。

注：
ASCO GU：美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会
ccRCC：透明细胞肾细胞癌
VHL：Von Hippel－Lindau，希佩尔－林道综合征
HIF-2α：低氧诱导因子2α
FDA：美国食品药品监督管理局
Belzutifan：贝组替凡
HIF-1β：低氧诱导因子1β
RCC：肾细胞癌
ORR：客观缓解率
PPGL：嗜铬细胞瘤/副神经节瘤
DCR：疾病控制率
TTR：至缓解时间
DOR：缓解持续时间
PFS：无进展生存
OS：总生存
PR：部分缓解
AE：不良事件
ALT：谷丙转氨酶
AST：谷草转氨酶
URI：上呼吸道感染
GGT：γ-谷氨酰胺基转移酶

龚侃 教授

教授、博导、主任医师

北京大学泌尿外科研究所副所长

北京大学第一医院肿瘤转化中心副主任

北京大学第一医院科研处处长

国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人）

科技部“中青年科技创新领军人才”

教育部“新世纪优秀人才

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中华医学会泌尿外科分会转化学组副组长

中华医学会罕见病分会第一届委员会委员

中国医促会泌尿外科分会副主任委员

中华医学会泌尿外科分会遗传及罕见病协作组组长

中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常务委员

中国研究型医院学会罕见病分会常务理事

北京医学会肿瘤专业委员会常务委员

北京医学会罕见病分会专业委员会常务委员

国际VHL联盟咨询委员

长期致力于泌尿生殖系统肿瘤的罕见疑难病的诊、防、治攻关研究，主持科技部重大项目课题、国自然重点专项和面上基金、北京市自然科学基金等20余项。在Cancer Discovery、PNAS、Cancer Research等权威杂志发表SCI论文100余篇，授权发明专利3项，其中1项成功转化成产品上市。

Eric Jonasch 教授

MD安德森癌症中心VHL临床中心主任

Eric Jonasch医学博士是德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖医学肿瘤学系教授。Jonasch博士还担任MD安德森癌症中心的Von Hippel–Lindau(VHL)临床中心主任和MD安德森癌症中心肾癌研究项目联合主任。

Jonasch博士的临床兴趣集中在肾细胞癌和VHL疾病的组织转化研究。他领导了这些疾病的多项研究者发起的临床试验和正在进行的实验室研究工作，以评估对靶向疗法的反应和耐药性的决定因素。Jonasch博士是美国癌症研究协会、美国临床肿瘤学会等成员。

Jonasch 博士目前担任NCCN肾癌小组副主席。