编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会于2月13日~15日在美国旧金山举行，不仅展示了全球泌尿肿瘤诊疗前沿，也分享了中国学者的最新研究成果。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀复旦大学附属肿瘤医院卞晓洁教授分享团队入选ASCO GU大会的一项研究，这项II期临床试验探索了伴FGFR突变la/mUC患者的新型治疗方案。

研究介绍

研究背景

目前，许多转移性尿路上皮癌（mUC）患者因不耐受铂类化疗方案，亟需新的替代治疗方案。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在一定程度上改善了治疗效果，但仍有许多患者未能从中获益。研究表明，FGFR抑制剂通过改变肿瘤微环境、促进淋巴细胞侵入，能够改善肿瘤对ICIs的反应。Fexagratinib（Fexa, AZD4547）作为一种强效且具有选择性的FGFR抑制剂，已在具有FGFR突变的mUC患者中显示出抗肿瘤活性。替雷利珠单抗（Tislelizumab）是PD-1单克隆抗体，目前已在中国获批用于治疗mUC。这项II期研究（ABSK091-203，NCT05775874）旨在评估Fexagratinib与替雷利珠单抗联合治疗在拒绝或不耐受一线铂类化疗的FGFRa mUC患者中的疗效。

研究方法

患有转移性或不可手术切除的局部晚期尿路上皮癌（UC）的患者可入组本研究。患者接受口服Fexagratinib（80 mg BID）和静脉注射Tislelizumab（200 mg Q3W）治疗。FGFR3 mRNA过表达通过原位杂交（RNAscope）检测，FGFR3的激活突变或融合则通过二代测序（NGS）进行检测。主要终点为独立评审委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。肿瘤评估的CT或MRI扫描从第1周第一天开始，在第1周至第18周中每6周进行一次，之后每9周进行一次。

研究结果

截至2024年8月10日，共有26名患者接受了Fexagratinib与替雷利珠单抗联合治疗，大多数患者未接受过治疗，26名患者中有57.7%为男性。9名患者确认存在FGFR3突变或融合，24名患者存在FGFR3过表达。在22名具有可评估PD-L1状态的患者中，86.4%的患者PD-L1检测结果为阴性（CPS<10）。在疗效方面，在24名可评估患者中，9例（37.5%）获得了部分缓解（PR）。在具有FGFR3过表达但无突变融合的可评估患者中，ORR为37.5%（6/16）。治疗的中位无进展生存期（mPFS）为5.3个月（95%CI: 2.7-8.2），中位缓解持续时间（mDoR）为5.9个月（95%CI: 3.7, NA）。至数据截止日期，有4名患者仍在接受治疗。

Fexagratinib与替雷利珠单抗联合治疗的安全性总体可控。46.2%的患者出现了3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs），大多数TRAEs在中断治疗后消失。23.0%的患者出现免疫相关不良事件。除一例眼部疾病外，没有其他TRAEs导致治疗中断，且无治疗相关死亡病例报道。

研究结论

Fexagratinib联合替雷利珠单抗的一线治疗在耐受性方面表现良好，安全性特征与既往两种药物的报道一致，总体毒性可控。联合疗法在FGFR3过表达且无突变融合或PD-L1阴性的mUC患者中疗效显著，同时可能对于FGFR3 mRNA过表达合并FGFR3基因突变的患者提供更大获益（目前需要进一步的研究验证）。

专家点评

尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，是最常见的泌尿系统肿瘤。对于无法接受根治性手术治疗的局部晚期或转移性UC患者，既往铂类化疗是一线标准治疗方案。CheckMate-901研究进一步证明了将纳武利尤单抗加入吉西他滨/顺铂化疗作为晚期UC的一线治疗的获益，纳武利尤单抗组的ORR升高至57.6%，中位OS为21.7个月。Nectin4-ADC与PD-1的联合治疗方案亦展现出优异的临床获益，与含铂化疗相比，EV-302研究中维恩妥尤单抗（Enfortumab Vedotin）联合帕博利珠单抗的联合疗法的中位OS为31.5个月（95% CI: 25.4-NR），而化疗的中位OS为16.1个月（95% CI:13.9-18.3），联合用药的中位PFS为12.5个月（95% CI:10.4-16.6），而化疗的中位PFS为6.3个月（95% CI:6.2-6.5）。在Fexagratinib联合替雷利珠单抗治疗的FGFRa mUC患者（不耐受或一线铂类化疗）的II期研究中，入组的26例患者中，24例存在FGFR3过表达，治疗的中位无进展生存期（mPFS）为5.3个月（95%CI: 2.7-8.2），中位缓解持续时间（mDoR）为5.9个月（95%CI: 3.7, NA）。该项研究与厄达替尼上市研究入组的突变比例并不相同，厄达替尼治疗mUC的研究中提示FGFR3突变的患者相对于融合的患者存在更高的肿瘤缓解率。

对于一线化疗失败患者的首选治疗是以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，但ORR不足30%。抗体偶联药物及靶向治疗也为尿路上皮癌一线化疗失败的患者提供了治疗选择，维恩妥尤单抗、维迪西妥单抗和厄达替尼在NCCN和/或CSCO指南中被列为二线治疗选择。EV301研究显示局部晚期或转移性UC患者在铂类和抗PD-1/PD-L1治疗后接受维恩妥尤单抗治疗的ORR为44%。人表皮生长因子受体2（HER2）的过度表达通常与UC的肿瘤进展和不良预后相关。在一组经过至少一次系统性化疗的、HER2阳性晚期UC（免疫组织化学3+或2+）患者中，维迪西妥单抗展示出的ORR为50.5%，PFS为5.9个月。在FGFR突变的患者中，厄达替尼基于一项II期研究结果在美国获得了加速批准，该研究显示厄达替尼的ORR达到40%，无进展生存期为5.5个月，进一步的分析显示74例存在FGFR3突变的患者中36例存在肿瘤缓解，ORR为49%，而25例存在FGFR2/3融合的患者中ORR为16%。无论是靶向治疗还是ADC的治疗，对于获益人群的筛选还需要进一步细分，能够使患者有着更高的获益率、更长久的获益时间。

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卞晓洁 教授

复旦大学肿瘤学博士、博士后，副主任医师

泌尿肿瘤综合治疗组组长、泌尿肿瘤临床研究组组长

加拿大UBC前列腺中心访问学者

CSCO前列腺癌诊疗指南编委

CPCC晚期前列腺癌中国专家共识审定专家

CUA 睾丸癌指南编委

长期从事泌尿系统肿瘤多学科综合治疗的临床和基础研究工作，擅长前列腺癌、膀胱癌、肾癌等肿瘤的综合治疗及新药临床研究