编者按：嗜铬细胞瘤（chRCC）是一种罕见的肾细胞癌亚型，目前缺乏足够的临床试验数据来指导转移性治疗方案的选择。一线治疗方案通常以传统的透明细胞肾细胞癌（RCC）为基础，一般包含两种药物组合策略：一种是血管内皮生长因子受体抑制剂(VEGFRi)联合免疫检查点抑制剂(ICI)，另一种是VEGFRi联合mTOR抑制剂(mTORi)；对于具有肉瘤样特征的患者，应考虑在一线治疗方案中加入免疫检查点抑制剂。本期特别整理相关内容，以飨读者。

嗜铬细胞瘤是非透明细胞肾细胞癌的一个亚型，约占所有肾细胞癌（RCC）的5%~10%。chRCC的发病机制被认为主要由两种潜在机制驱动：一是通过PTEN通路突变导致的mTORC1过度激活；二是线粒体功能障碍导致的氧化应激。局限性疾病患者通常可接受手术治疗，病情进展缓慢；然而，部分患者术后会出现转移性疾病，或就诊时即存在转移性疾病。

包括chRCC在内的晚期RCC患者的预后差异很大，根据国际转移性RCC数据库联盟（IMRCC）风险评分可将其分为低危、中危和高危三类。这些分层方法已在最常见的亚型——透明细胞RCC中得到广泛验证；但其在chRCC中的适用性尚不明确。

尽管chRCC的生物学特性与其他RCC不同，但目前尚无专门针对转移性疾病的全身治疗方案选择而开展的临床试验。相反，chRCC患者被纳入了多种nccRCC亚型的临床试验，这些试验旨在验证既往在ccRCC中取得成功的治疗策略，如VEGFR和mTOR抑制剂单药治疗。近年来，研究人员探索了更有效的靶向药物和ICI的双药联合方案。总体而言，这些研究表明，靶向VEGFR和/或mTOR在chRCC中具有疗效，其获益与ccRCC一致；然而，含ICI的方案疗效较差，客观缓解率（ORR）显著降低，原发性耐药率较高，且缺乏完全缓解。这些发现使得许多嗜铬细胞瘤被认为是免疫学上的“冷”肿瘤，其微环境免疫浸润较差，缺乏肿瘤特异性T细胞。然而，目前最常用的治疗方案不仅包括VEGFRi和mTORI，还包括VEGFRi和ICI的联合治疗。

△ 纳入转移性chRCC患者的一线治疗临床研究

使用VEGFRI和mTORI联合疗法的目的源于既往单药治疗试验中这两种作用机制的疗效信号，以及一项在nccRCC中联合使用仑伐替尼和依维莫司的II期试验，该试验纳入了9例chRCC患者，ORR为44%。针对chRCC患者的ICI联合疗法的最大规模、最新研究是KEYNOTE-B61和SUNNIFORECAST试验。KEYNOTE-B61是一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼的II期试验，纳入了29例chRCC患者，ORR为34%；第二项研究是一项随机II期临床试验，比较了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与标准治疗（主要为VEGF抑制剂单药治疗）的疗效。该试验纳入了27例接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的chRCC患者，结果显示ORR为26.9%。该研究还进行了一项探索性分析，发现联合阳性评分> 1的患者在接受双免联合治疗后生存期较标准治疗有改善趋势，值得进一步研究。这些研究引发了一个问题：是否存在特定亚组的chRCC患者，更容易从ICI治疗中获益？

肉瘤样特征是肾细胞癌中高级别去分化的组织病理学标志，与预后不良相关，约30%的RCC患者会出现这种特征，它赋予疾病侵袭性表型，并在早期和晚期均对癌症特异性结局产生不利影响。肉瘤样特征的存在是否能预测免疫检查点抑制剂的疗效——这种关联在透明细胞RCC中已得到充分证实——值得进一步了解。研究者进行了一项多中心回顾性分析，发现与不具有肉瘤样特征的患者相比，具有肉瘤样特征的chRCC患者接受含ICI方案治疗后获益显著更大。值得注意的是，在后一组患者中，ICI方案的疗效并不劣于非ICI联合方案。

最终，对于所有晚期chRCC患者而言，并不存在一种首选的一线全身治疗方案。研究者认为，应考虑多种因素，包括疾病负担、症状、合并症，尤其是是否存在肉瘤样特征。在各项研究中，仑伐替尼和帕博利珠单抗的样本量最大，且具有相当高的缓解率和良好的耐受性。然而，考虑到chRCC的肿瘤生物学特性，仑伐替尼联合依维莫司或贝伐珠单抗联合依维莫司的VEGFRi和mTORi联合方案仍然是合理的替代方案，尽管样本量较小，但前瞻性数据也支持这些方案。但这些方案可能更难耐受，其毒性也应予以考虑。例如，对于患有自身免疫性疾病或其他限制ICI使用情况的患者，VEGFRI联合mTORI的策略可能是最合适的；对于那些特别担心胃肠道毒性的患者，VEGFRI联合ICI的治疗策略可能更为合适。对于肿瘤具有肉瘤样特征的患者，研究者建议将ICI纳入一线治疗方案的选择。

最后，对于寡转移性chRCC患者，局部根治性治疗（例如手术切除、放射治疗或消融）可能有助于延缓全身治疗的需求。在同一项多中心回顾性分析中，学者分析了接受局部根治性治疗的患者，发现其无全身治疗生存率显著提高。这些患者通常只有一个转移灶，不太可能具有肉瘤样特征，并且从首次肾切除术到转移性疾病诊断的时间间隔较长——所有这些都是惰性疾病的特征。

研究者目前的建议是基于当前的治疗现状；然而，鉴于人们对chRCC独特肿瘤生物学的认识不断加深，目前正致力于开发针对chRCC肿瘤发生核心通路靶向治疗的疗法。尽管开展专门的临床试验（可能涉及多中心合作）对于深入了解现有治疗方案至关重要，但研究者认为，同时针对chRCC独特的生物学特性进行治疗才是最终目标。近期，研究人员已发现一些潜在的靶向通路，包括先天性淋巴细胞/白细胞介素-15通路和半胱氨酸稳态/铁死亡通路，我们期待未来能为这种罕见疾病的患者带来新的治疗选择。

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