编者按：前列腺癌早期无明显症状，多数患者初诊时已经处于中晚期或局部晚期；虽然ADT+ARPI已成为前列腺癌的基石方案，但是仍有患者在治疗后发生进展并可能出现转移，因此需要进一步探索新的治疗策略。随着分子机制及治疗策略研究的深入，目前发现前列腺癌细胞表面表达的多种蛋白可以成为治疗靶点，包括PSMA、TROP-2、TF、STEAP1、HER2/HER3、B7-H3、Nectin-4等等。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别总结目前已经进入临床以及正在研究的相关靶点及治疗药物，以飨读者。

△ 目前正在研究的前列腺癌表面靶蛋白

靶向PSMA的放射性配体

PSMA是经验证的α或β同位素治疗诊断靶点。α粒子的能量沉积范围为50-100 µm，可诱发致命的DNA双链断裂；而β粒子的射程更远（1-5 mm），可作用于更大的组织体积。β核素177Lu-PSMA-617已获得临床批准，最初基于VISION试验，该试验将其与标准治疗方案（包括第二种ARPI方案、双膦酸盐、放射治疗、地舒单抗或糖皮质激素）进行了比较，尽管TheraP试验并未显示其OS优于卡巴他赛。最近，美国食品药品监督管理局（FDA）批准177Lu-PSMA-617用于未经多西他赛治疗的mCRPC治疗，这是基于PSMAfore 3期临床试验的结果。该试验显示，该疗法可改善rPFS、ORR和PSA50缓解率，但无OS获益，这可能是由于ARPI组的交叉率较高所致。ENZA-P试验报告表明，在未接受多西他赛和ARPI治疗的mCRPC患者中，恩扎卢胺+177Lu-PSMA-617疗法的PSA PFS显著优于恩扎卢胺单药疗法（13个月 vs 7.8个月）。正在进行的试验包括 LuPARP（177Lu-PSMA-617+奥拉帕利）、PSMAddition（177Lu-PSMA-617 + ARPI/ADT）和PRINCE（177Lu-PSMA-617 +帕博利珠单抗）。

α核素225Ac-PSMA-617在接受过治疗的mCRPC患者中显示出57%的PSA50反应率，但5个周期后95%的患者出现口干。在一项纳入超过150例β核素耐药的mCRPC患者的试验中，225Ac-PSMA-617的PSA50反应率超过65%，且肾脏和血液学毒性有限。目前处于1期NEPC试验的其他放射性配体靶点包括胃泌素释放肽受体和生长抑素受体-2。

前列腺癌中的抗体偶联药物

ADC将靶向特定肿瘤抗原的单克隆抗体与细胞毒性有效载荷相结合，从而实现靶向治疗，同时降低其对健康组织的影响。目前正在针对细胞表面蛋白进行临床试验，包括PSMA、TROP-2、前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）、组织因子（TF）、DLL-3、HER2/3、B7-H3和Nectin-4。

PSMA

迄今为止，靶向PSMA的ADC疗效有限。在一项与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）连接的PSMA ADC的II期临床试验中，mCRPC患者的PSA50缓解率为14%，且在未接受化疗的患者中疗效更佳。另一款靶向DM1的PSMA ADC的PSA50缓解率为8%，但由于连接体不稳定导致神经毒性，疗效不佳。

滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）是一款靶向Trop-2的ADC，在一项I/II期临床试验中，一例患者获得完全缓解（CR）。目前，针对mCRPC患者，正在进行戈沙妥珠单抗在ARPI治疗后以及与腺苷受体拮抗剂联合使用的试验。

组织因子（TF）

靶向TF的Tisotumab vedotin在一项I/II期临床试验中，在包括前列腺癌在内的多种癌症类型中显示出15.6%的ORR；这种微管蛋白结合药物有效载荷在mCRPC病例中的抗肿瘤活性不高，但由于TF在mCRPC中高表达，因此它仍然是一个值得关注的靶点，值得在此背景下进行进一步研究。

前列腺六跨膜上皮抗原1

靶向前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）的ADC，例如DSTP3086S，在一项I期试验中报告PSA50为18%，但由于安全性问题而停用。STEAP1-CD3双特异性抗体在I期试验中显示PSA50为49%，ORR为24%，72%的患者出现可控的1/2级细胞因子释放综合征（CRS）。进一步的试验将测试其与阿比特龙或恩扎卢胺联合用药。

人表皮生长因子受体2和3

HER2蛋白在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中表达，但水平普遍较低，尽管部分患者的肿瘤表达较高，且可对HER2靶向药物产生反应。HER3蛋白过表达在mCRPC中很常见，且与不良预后相关，可通过HER3靶向药物（例如免疫偶联物或放射免疫偶联物）进行靶向治疗。一项联合抗HER3 mAb与恩扎卢胺治疗PTEN保留且HER3表达的mCRPC的I期临床试验正在进行中。

B7-H3

B7-H3是B7超家族的一部分，在大多数mCRPC病例中高表达，其表达部分受AR信号调控。裸露的B7-H3靶向抗体enoblituzumab具有中等单药抗肿瘤活性，且未出现意外的安全性问题。I-DXd（现为MK-2400）和vobra-duo等B7-H3 ADC具有临床显著的抗肿瘤活性，尽管有效载荷毒性问题仍然存在。B7-H3靶向ADC目前正在进入III期临床试验评估。

Nectin-4

维恩妥尤单抗是一种靶向Nectin-4的MMAE抗体偶联药物，已在膀胱癌单药治疗及与帕博利珠单抗联合治疗中显示出OS获益。目前，该药物正在多西他赛和ARPI治疗进展后的mCRPC患者中进行II期临床研究，因为在前列腺癌模型的转移灶中发现了膜表面Nectin-4高表达。在I期临床研究中，11名患者中有7名达到了方案定义的缓解（PSA50、ORR、CTC和/或治疗持续≥6个月）；8名患者因疾病进展而停药，II期临床研究仍在进行。

▌参考文献：

Cimadamore A, Boixareu C, Sharp A, et al. Novel Therapeutic Strategies for Metastatic Prostate Cancer Care[J]. European Urology, 2025.

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

声 明

凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望-泌尿时讯》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

温馨提示

添加小助手请备注“泌尿”