泌尿时讯 发表时间：2026/7/1 17:04:33
编者按：随着维迪西妥单抗（RC48）联合特瑞普利单抗治疗策略的研究公布及临床获批，革新了中国局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗格局；而在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围术期治疗领域，目前仍面临多种临床治疗难题。面对这种困境，HOPE系列研究再启新程，全球首个HER2 ADC联合PD‑1抑制剂的围术期随机对照研究——HOPE‑07临床研究成功启航，有望为MIBC患者的围术期全程管理带来新方案。
在这一重要时刻，肿瘤瞭望－泌尿时讯特邀四川大学华西医院张朋教授、谭平教授，江苏省人民医院吕强教授，昆明医科大学第二附属医院付什教授，天津医科大学第二医院胡海龙教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院刘征教授，四川大学华西医院张孟尼教授，昆明医科大学第二附属医院熊巧教授等全国参与中心专家分享真知灼见，围绕研究设计初衷、人群选择、标志物探索、真实世界落地价值等多维度，共同展望该研究的重要临床价值及前景。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：从HOPE-02研究的“化免保膀胱”、HOPE-03研究的“靶免保膀胱”，到如今HOPE-07研究聚焦MIBC围术期治疗，HOPE系列研究正在逐步构建中国尿路上皮癌全程管理体系。您能否为我们整体介绍一下HOPE系列研究背后的设计理念？其中，HOPE-07在整个HOPE研究版图中承担着怎样的战略定位？
张朋 教授：近十年来，在创新药物与治疗策略的持续推动下，尿路上皮癌的治疗格局发生了重要变化：从2015年免疫治疗的崛起，到抗体偶联药物（ADC）的问世，再到靶免联合等方案的不断涌现，临床治疗手段日益丰富。聚焦MIBC这一关键亚型，围术期治疗理念已全面升级：目前强调在术前开展新辅助治疗、随后实施标准化手术、术后辅以辅助治疗的全流程管理体系，这种“三明治”模式的全程管理策略已成为行业共识。
基于上述治疗手段及理念的发展，我们开展了HOPE系列研究，并围绕尿路上皮癌治疗展开了系统性分析：从免疫治疗对比化疗的疗效分析，到化免联合对比化疗单药序贯放疗保膀胱策略的可行性验证，再到ADC联合免疫新辅助治疗后辅助放疗保膀胱方案的深入探索，系列研究已取得阶段性成果。
虽然尿路上皮癌的治疗策略多样，但临床仍面临诸多亟待攻克的难题。在此背景下，HOPE-07研究应运而生——作为全球首个针对HER2阳性、靶免联合对比化免联合方案新辅助治疗MIBC的随机对照研究，旨在验证HER2 ADC联合免疫方案的疗效优于传统化疗，从而为HER2表达患者提供更具针对性、更
HOPE-07研究采用随机对照设计，在HOPE系列研究的推进历程中，堪称里程碑式的重要探索。在此，我们衷心感谢各中心主要研究者（PI）的合作。愿各方携手并肩、协同发力，共同推动这项研究高质量开展，期待相关数据未来能够早日公布。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：HOPE-07研究采用RC48联合特瑞普利单抗的新辅助及辅助全程治疗模式，您认为这种“HER2 ADC+免疫”的围术期策略，相较传统GC化疗联合免疫，可能会在病理缓解深度、微转移灶清除以及长期生存获益方面带来哪些潜在突破？
张朋 教授：如前所述，就尿路上皮癌的整体治疗策略而言，已逐步迈向全程管理模式，主要目标是通过系统化、规范化的治疗路径，切实提升患者的生存获益。回顾过往，多项具有里程碑意义的随机对照研究，如EV-303、EV-304研究的靶免联合策略，NIAGARA、CheckMate-901研究等化免联合方案，均取得了令人瞩目的研究成果。与此同时，我国自主研发的针对HER2靶点的创新药物维迪西妥单抗（RC48），历经近7～8年的临床实践验证，在RC48-C系列研究（涵盖RC48-C005、RC48-C009、RC48-C011、RC48-C014、RC48-C016、RC48-C017等）中展现出卓越实力：无论是在晚期患者的后线治疗、一线治疗，还是早期患者的围术期治疗阶段，维迪西妥单抗均表现出强效的控瘤能力。
针对HER2表达MIBC患者群体，基于现有研究数据进行理论推导，靶免联合方案相较于化免联合在疗效上更具潜力，但缺乏高级别循证医学证据支撑。在此背景下，HOPE-07研究应运而生，旨在通过严谨的科学设计，为这一关键临床问题提供高级别证据。在此，也向所有参与研究的同仁致以诚挚谢意，感谢大家的携手共进，为推动尿路上皮癌治疗进步贡献力量。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：HOPE-07是全球首个HER2 ADC联合PD-1用于肌层浸润性膀胱癌围术期的随机对照研究，若该研究最终获得阳性结果，您认为它将如何改变中国HER2阳性MIBC患者的围术期治疗格局，以及对未来指南更新产生哪些影响？
谭平 教授：正如张朋教授此前所介绍的内容，我们开展的这项HOPE-07围术期研究，较其他ADC研究实现了进一步突破与细分。在方案规划阶段，团队便确立了鲜明导向：要么不做，要做便做到极致，力求精准回应领域专家的核心关切，为关键问题提供更具说服力的答案。倘若HOPE-07研究未来能够收获阳性成果，最直观的影响在于，ADC联合免疫疗法有望全面覆盖MIBC围术期治疗阶段，传统化疗的应用场景或将逐步收缩，更多用于后线治疗，这无疑将成为治疗模式迭代的关键转折点。
此外，该研究成果也有望对后续指南修订产生影响。未来若研究结果报告阳性，靶免联合方案将作为新辅助治疗的一线标准方案，可能被纳入权威指南重点推荐，这将成为临床治疗路径的重要革新。与此同时，此项新辅助研究还将为临床实践提供更多借鉴。我们期望此项研究能够开启精准保膀胱治疗的新时代，精准识别适合靶免联合治疗的患者，为后续保膀胱治疗的进阶探索积累经验，推动临床治疗迈向更精准、高效的新阶段。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：随着RC48联合特瑞普利单抗获批晚期尿路上皮癌一线适应症，并将HER2 IHC1+人群纳入获益范围，HER2低表达患者的临床价值正在被重新定义。HOPE-07同样纳入HER2 IHC1+的MIBC患者，您认为这一设计对于推动HER2 ADC在围术期治疗中的应用边界有何重要意义？对于围术期阶段而言，HER2 1+患者是否可能成为ADC联合免疫治疗中一个值得重点关注的获益人群？
吕强 教授：从RC48-C016研究的数据来看，我们确实观察到，即便HER2 IHC 1+患者，仍可从治疗中获益。实际上，在临床实践过程中，各研究中心均发现，即使既往被归类为HER2阴性低表达患者（HER2 IHC 2+且ISH-，HER2 IHC 1+），甚至是部分HER2零表达的患者，同样能够从靶免联合治疗中获益。
其实在HOPE-07临床研究的前期讨论环节，我们也着重探讨了保留部分病灶样本的临床价值。我们预计HOPE-07研究中也可能包含HER2 IHC 1+人群，保留样本能够为未来的进一步探索提供可能：若这部分患者能够从靶免治疗获益，我们便能够进一步探索HER2 IHC 1+患者的获益生物标志物，这一探索对于未来的精准治疗具有临床意义。正如谭平教授团队开展的单细胞测序研究，已为这一探索提供了初步线索。倘若我们能够针对HER2 IHC 1+患者精准剖析出在何种状态、伴有何种共表达分子时能够从治疗中获益，那么对于ADC治疗而言，这将进一步拓展治疗适用人群，让更多患者从精准治疗中受益。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：HOPE-07研究特别设置了基于肌酐清除率的顺铂剂量调整分层因素。众所周知，临床中相当比例的膀胱癌患者存在肾功能受限，传统顺铂方案应用受到限制。您认为HOPE-07研究的这一设计，对于提升真实世界患者的可及性与临床获益有何意义？
付什 教授：HOPE-07研究针对患者肾功能进行了分层设计，可见该临床试验非常重视研究细节。我们知道，在膀胱癌诊疗的真实世界中，肾功能受损或不全的患者较为常见。这类患者往往因年龄较大、合并多种基础疾病，或是肿瘤分期较晚、存在尿路梗阻等多重因素，导致肾功能受损，临床治疗面临严峻挑战。
面对这类特殊患者群体，无论是围术期的新辅助治疗，还是术后辅助治疗，临床医生常常需要通过调整药物剂量、延长用药间隔等方式，来适配患者的肾功能状况。然而，这些应对策略目前多处于经验性用药的探索阶段，大多缺乏高级别的循证医学证据支撑。正因如此，HOPE-07研究专门针对肾功能受损患者开展亚组分层，这不仅有望为临床患者的精准治疗提供科学依据，也将为临床试验设计的优化完善树立新标准，助力尿路上皮癌患者改善临床获益。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：未来是否有望为“不适合足量顺铂”的患者提供新的标准化围术期治疗选择？
付什 教授：我认为HOPE-07研究蕴含着巨大的希望与潜力。目前，该试验尚处于启动阶段，但随着研究稳步推进，一旦获得针对肌酐清除率下降人群的亚组数据，便能以更坚实的科学依据指导临床实践，甚至为指南更新提供参考，推动治疗规范的迭代升级。
我们满怀期待，在未来能够见证针对肾功能受损患者群体的长期随访数据，涵盖2年乃至5年的无事件生存期（EFS）与无病生存期（DFS），以此全面评估患者的长期用药疗效与生存结局。在关注疗效的同时，我们也将聚焦该人群的不良反应发生情况。倘若试验在疗效指标上表现优异，且安全性得到充分保障，那么对于肌酐清除率下降或肾功能不全的亚组患者而言，这一创新方案有可能在未来实现对传统化疗及化免治疗方案的有效替代，为这一特殊患者群体开辟全新的治疗路径。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：该研究允许HER2 IHC 1+患者入组。在您中心的实际操作中，对于IHC 1+的MIBC患者，是否会担心ADC药物“脱靶”或疗效不足？您对这类患者的筛选有何经验或建议？未来如何进一步优化HER2人群筛选，从而提升ADC联合治疗的精准性？
胡海龙 教授：这一话题具有现实意义，也是目前临床实践中经常出现、亟待解决的重要问题。在临床样本检测过程中，诸多因素均会对结果产生干扰。其中，标本的异质性、电切操作对标本造成的电灼损伤、组织样本量的多寡，以及检测试剂的特性等，均可能影响检测的准确性。因此，从外科医生角度出发，我们应为病理科医生提供充足且高质量的样本，这是实现精准检测的重要前提。
临床实践中，HER2IHC 1+的情况颇为常见。基于RC48-C016研究数据，我们发现HER2 IHC 1+人群的PFS为12.3个月，虽略低于HER2 IHC 2+/3+患者的13.1个月，但二者差异并无统计学意义；在总生存期（OS）方面，两组人群也呈现出相似的特征。这一结果，让我们对HER2表达“1+”患者的治疗充满信心。特别是在新辅助治疗阶段，相较于晚期一线治疗及无法切除的局部晚期肿瘤，HER2 IHC 1+的患者对靶免联合治疗的响应更为显著，疗效更具优势。
因此，针对存在HER2表达的患者，我们一方面要确保检测的精准性；另一方面将依托HOPE-07研究，进一步验证靶免联合方案相较于化免方案的疗效优势。我们对这一研究的未来成果抱有信心，但研究推进过程也会存在一定挑战。在HOPE-07研究主中心的引领下，我们将携手攻克难关，推动HOPE-07研究早日取得成果，为临床实践提供坚实依据，惠及更多患者。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：未来如何进一步优化HER2人群筛选，从而提升ADC联合治疗的精准性？
胡海龙 教授：这方面可能也需要我们开展前期工作，其中也包括克服肿瘤的异质性，在此过程中，需要依托主中心病理科的支持，对多个中心病理医生开展系统培训。就现阶段而言，免疫组化检测凭借其成熟性与稳定性，在MIBC患者的检测中具有重要的临床价值。展望未来，随着检测技术的持续革新与迭代，结合人工智能辅助技术、液体活检技术，有望化解异质性带来的检测困境，为临床诊疗提供更为坚实可靠的依据。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：HOPE-07研究设置了生物标志物探索的探索性终点，您认为除了HER2表达水平外，还有哪些潜在的生物标志物可能预测RC48联合特瑞普利单抗在围术期的疗效？以及如何发展，实现更精准的个体化治疗？
刘征 教授：关于HOPE-07研究及临床治疗的个体化方案，我想从三个维度进行说明。首先，我们需要聚焦药物可及性与患者获益。虽然近年来的膀胱癌治疗取得迅猛突破，但患者的可及药物依旧受限。以HOPE-07研究纳入患者群体为例，目前仅有GC方案等少数种类纳入医保范畴。虽然RC48、特瑞普利单抗等这类极具潜力的创新药物已进入医保用于晚期患者，但围术期治疗阶段的这些药物往往需要患者自费承担。而HOPE-07临床研究为患者搭建了减免用药费用的平台，让患者有机会使用这类疗效备受期待的创新药物，有助于提升治疗效果、改善患者获益。
其次，HOPE-07是一项研究者发起的临床研究（IIT），这与药企主导的临床试验存在一定差异。以其他ADC系列大型研究为例，其倾向于设置ADC联合免疫组与单纯化疗组，追求两组疗效曲线的显著对比。而HOPE-07研究则基于标准治疗方案，融入免疫药物用于新辅助或术后维持治疗。尽管从疗效预期看，其生存曲线分化程度或许不及其他ADC大型研究，但无论患者身处哪个分组，都能比现有方案或传统对照组拥有更多获益，充分彰显了医生主导临床试验的人性化考量。
最后，HOPE-07研究也探索了生物标志物的临床价值。生物标志物研究是我们持续深耕的方向，此前虽有诸多探索，却因缺乏对照研究验证，难以落地应用。HOPE-07研究的推进，有望为生物标志物研究提供严谨的验证路径，助力相关探索从理论走向实践。期待这项临床研究能够圆满达成目标，为膀胱癌治疗带来新的突破。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：临床实践过程中，MIBC患者往往面临TURBT标本、根治术标本以及转移灶标本之间HER2表达异质性的问题。您认为在临床实践中，如何提高HER2检测结果的一致性与准确性？对于围术期患者而言，HER2检测应重点关注哪些质量控制环节？此外，随着HER2 ADC治疗获益人群不断扩大，如何在真实世界中进一步提高HER2表达患者，特别是HER2低表达（IHC1+）患者的检出率？
张孟尼 教授：感谢各位临床专家的分享，我们膀胱癌全流程管理的落地路径愈发清晰，而这一理念向病理诊断领域的延伸，对样本检测提出了更高要求，我们病理工作也需要考虑到肿瘤的空间与时间异质性。针对患者不同疾病阶段、不同类型的样本，包括初次电切标本、根治术后标本，以及淋巴结、其他部位的转移灶，均需开展HER2检测。通过系统性的检测，能够精准捕捉原发病灶在病程全过程中HER2表达的动态变化，解析转移灶的空间异质性特征。如此一来，不仅能清晰勾勒出患者HER2的整体表达分布图谱，更能为HER2靶向用药提供精准的病理依据，助力临床治疗决策的科学制定。
对于检测质量的控制，需临床与病理双管齐下。在临床环节，电切标本需要规避过度烧灼，确保标本质量；对于根治切除标本，手术结束后需要第一时间规范取样，并使用足量固定液进行固定。标本进入病理科后，将采用免疫组化自动染色技术，保障检测的高效与稳定。值得一提的是，《尿路上皮癌人表皮生长因子受体2免疫组织化学检测临床病理专家共识（2026版）》于今年1月正式发布，其中明确了标准化操作流程，并推荐了检测手段。各医疗机构病理科可参照该共识，规范操作细节，提升检测质控水平。
为实现精准检测，我们病理工作需要聚焦两大方向。一方面，要全力推进标准化检测进程，依据最新指南、共识规范操作全流程，确保检测结果的一致性与可靠性。另一方面，在病理判读环节，针对HER2表达为IHC 0或IHC 1+的判定，核心难点在于精准界定微弱不完整膜染色的10%截断值。当前，这一判读主要依赖病理医生的丰富经验，但我们也正积极探索AI与人工辅助判读技术的融合应用，以提升对10%截断值的精准识别能力，进而有效提高HER2 IHC 1+的检出率，为临床精准治疗提供坚实的病理支撑。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：近年来MIBC围术期治疗领域正在从传统顺铂化疗逐步迈向免疫治疗及ADC联合治疗时代。HOPE-07探索的是RC48联合特瑞普利单抗贯穿新辅助和辅助阶段的全程管理模式。从临床实践角度来看，您认为未来围术期治疗决策最需要解决的核心问题是什么？对于不同风险分层患者，如何实现治疗强度与获益的最佳平衡，从而真正推动精准围术期治疗的发展？
熊巧 教授：自2019年起，张朋教授便牵头搭建起四川省尿路上皮癌数据库，围绕临床核心难题持续探索；而HOPE-07研究的启动及进行，也将为MIBC围术期治疗带来新的答案。
首先，我们需要对当前入组的MIBC患者进行精准分层，明确个体化的治疗路径：哪些患者更适合靶免联合治疗，哪些患者适合化疗，又有哪些患者适合直接进行根治性手术等。此前，已有部分研究数据初步印证，靶免联合治疗的疗效优于化免方案，但这一结论仍需高质量的临床研究与循证医学证据加以夯实。基于此，HOPE-07研究在推进临床实践的同时，还将针对MIBC患者开展精细化分层，对神经内分泌肿瘤、鳞状分化、腺样分化等特殊亚型患者进行深度剖析，为临床决策提供精准依据。
其次，我们将搭建动态监测体系。目前而言，临床实践中的不同患者的治疗响应存在显著差异：部分患者可能初始化疗便效果显著，而部分患者可能靶免治疗仍疗效欠佳。针对这类现状，需要建立动态监测机制。为此，我们在研究设计之初便突破传统，不仅聚焦化免与靶免的疗效对比，更将utDNA、ctDNA纳入动态监测范畴。通过实时追踪治疗过程中的生物标志物变化，精准评估治疗效果，确保患者无论是采用靶免还是化免方案，均能获得初始良好反应，更能实现长期稳定的治疗获益。此外，RC48-C系列研究、HOPE系列研究，以及TRUCE系列研究，已为各类治疗方案积累了丰富的探索经验。
同时，西部地区膀胱癌患者的诊疗现状也引发了我的深思。以昆明医科大学第二附属医院为例，作为全省规模领先的泌尿外科诊疗中心，每月都会接诊多例初诊即为MIBC且合并肾功能不全的患者。这类患者的治疗选择极为有限，而此次研究虽暂时将肾功能不全患者排除在外，但后续可针对这一特殊群体开展专项探索。我们西部地区的膀胱癌患者合并肾功能不全比例较高，期待未来能够探索新的治疗策略以提升整体生存获益。
张朋 教授：HOPE-07研究采用的是随机对照试验（RCT）设计，基于研究入组标准，患者需要满足化疗耐受条件，因此肾功能不全的患者暂未纳入研究范畴。但您所提及的问题极具临床价值，在真实诊疗场景中，多个中心也面临近半数患者无法耐受顺铂化疗的现实困境，这也体现了研究入组标准设定的严谨性——符合化疗耐受标准的患者才具备入组资格，无法耐受化疗者则无法参与随机分组。针对研究随机分组流程，谭平教授此前已作出详细说明：各分中心可直接依托电子数据采集（EDC）系统开展随机化操作，后续由主中心统一进行审核。待主中心审核通过后，各分中心严格按照随机分组结果推进研究，以此保障研究流程的规范性与科学性。
未来，我们也可探索适合这类肾功能不全人群的靶免联合方案或其他治疗策略，这有望进一步提升患者获益，改善尿路上皮癌整体生存。