泌尿时讯 发表时间：2025/2/14 15:56:23
编者按
对于前列腺癌患者而言，内分泌治疗可通过干扰或抑制体内的雄激素水平，从而抑制前列腺癌的生长和扩散。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经在西班牙巴塞罗那盛大召开，会上公布了多项前列腺癌内分泌治疗研究。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特别整理，以飨读者。
ARASENS研究表明，相比于ADT+多西他赛，达罗他胺+ADT+多西他赛可显著改善mHSPC患者的总生存，两组的治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率相似。3期全球ARANOTE试验分析了达罗他胺+ADT在mHSPC患者中的疗效。
入组患者通过常规影像学检查并诊断为mHSPC，ECOG体能状态为0-2，ADT开始治疗时间≤12周。患者按2:1随机分配至达罗他胺600 mg每日两次或安慰剂组，每组均接受ADT。主要终点是放射学无进展生存期（rPFS）。次要终点包括OS、至后续抗肿瘤治疗时间、至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）时间、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、至疼痛进展时间和安全性。
共669名患者随机分组接受治疗（达罗他胺组446名；安慰剂组223名）；中位年龄为70岁；32.3%为亚裔，9.2%为黑人，基线PSA中位数为21.4 ng/mL，70.6%有高容量mHSPC。
在主要数据截止时（2024年6月7日），达罗他胺+ADT显著改善了rPFS（HR 0.54；95% CI 0.41–0.71；P<0.0001），在预先指定的亚组中获益一致，包括高容量和低容量mHSPC患者。
达罗他胺与OS获益呈正向趋势（HR 0.81；95% CI，0.59–1.12），并且达罗他胺与所有次要疗效终点的临床获益相关，包括至CRPC时间（HR 0.40；95% CI，0.32–0.51）、至PSA进展时间（HR 0.31；95% CI，0.23–0.41）、至后续治疗时间（HR 0.40；95% CI，0.29–0.56）和至疼痛进展时间（HR 0.72；95% CI，0.54–0.96）。
TEAE发生率较低且组间相似，达罗他胺治疗组患者因TEAE而停止治疗的比例低于安慰剂组患者（6.1% vs 9.0%）。
ARANOTE研究证实了达罗他胺在mHSPC中的强大疗效和良好的耐受性。ARASENS和ARANOTE展示了达罗他胺在联合或不联合化疗时的获益，可为患者提供个性化治疗选择，并能够延长生命的同时不受疾病进展影响，并将治疗负担降至最低。
与LHRHa相比，经皮雌二醇（tE2）可更快地降低睾酮，维持骨密度，改善代谢结局和生活质量（QL）。重要的是，经皮给药可避免口服雌激素的心血管（CVS）毒性。
这项研究进行了开放标签、随机3期、LHRHa对比tE2贴片的非劣效性结果。入组患者为经组织学证实的新诊断高危M0（局部晚期或淋巴结阳性）前列腺癌或复发且PSA≥4 ng/ml且在<6个月内翻倍、PSA≥20 ng/ml或N+。治疗方案为标准LHRHa，或tE2 100 mcg/24h贴片每周更换两次，持续≥2年，（允许前列腺放射治疗和多西他赛治疗）。主要结果：无转移生存期（MFS）（从随机分组到转移性疾病或因任何原因死亡的时间），预期排除3年MFS减少>4%（85%功效，单侧5%α）。次要结果：总生存期（OS）、去势率和毒性。
2007年至2022年间，从PATCH（NCT00303784，n=1082）和STAMPEDE（NCT00268476，n=278）试验分析了1360名男性，其中639名接受LHRHa，721名接受tE2（随机化比例1:2然后1:1）。组间的基线特征均衡。
LHRHa组的3年MFS为87%（目标NI风险比为1.31）。tE2组的3年MFS为86%，HR 0.96（95% CI 0.81-1.14）表明tE2治疗存在更优趋势。
OS HR 0.89（CI 0.74-1.07）表明tE2治疗存在更优趋势。
组间的前列腺癌、CVS和第二种恶性肿瘤死亡率相似。对于持续去势率（1年内睾酮≤1.7 nmol/L，n=1066），tE2组确认的雌二醇≥250 pmol/L，两组持续去势率均为85%。LHRHa组和tE2组任何等级AE包括，男性乳房发育分别为42%和85%，潮热分别为89%和44%。
当使用tE2开始雄激素抑制时，前列腺癌的结局和总体生存率并不逊色，这种方法应被视为一种标准治疗方法。tE2为男性提供了一种治疗选择，副作用和给药途径可预期。这些数据补充了tE2对比LHRHa治疗改善患者代谢参数和总体生活质量评分的数据。
基于PEACE-1研究结果，醋酸阿比特龙/泼尼松（AAP）联合多西他赛和雄激素剥夺疗法（ADT）已成为转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）的标准治疗方法。在这项辅助研究中，分析了与放射学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）相关的预后及预测生物标志物。
对以下生物标志物进行免疫组化（IHC）分析：管腔成分染色（AR、NKX3.1）、神经内分泌特征（突触素、CD56、嗜铬粒蛋白A）、肿瘤抑制因子（p53、Rb、pTEN）、Ki67和ERG。使用管腔和神经内分泌状态定义5个表型亚组。根据年龄、肿瘤负荷、格里森评分、ECOG和接受治疗（放疗、多西他赛和AAP）调整每组IHC标记，并拟合Cox模型以评估其预后价值。进行AAP和生物标记之间的相互作用分析，以评估这些因素是否可预测治疗效果。
在PEACE-1研究的1172名新发mCSPC患者中，595名患者收集了石蜡包埋样本并集中分析。整个试验人群和IHC人群之间的临床变量分布相似。在350名具有可评估表型的患者中，150名（42.9%）为AR管腔高表达型，97名（27.7%）为AR管腔型低表达型，95名（27.1%）为双重分泌型，3名（0.8%）为双阴型，5名（1.4%）神经内分泌型。
这5个亚组之间的rPFS或OS无显著差异，但从AR管腔高表达型（预后较好）到神经内分泌型（预后较差）呈现一定趋势，这主要受神经内分泌状态的影响。具有至少一个神经内分泌阳性的患者rPFS（HR=1.38， 95% CI [1.06-1.81]，P=0.017）和OS（HR=1.53，CI95%[1.14-2.06]，P=0.005）较短。ERG阳性患者的rPFS更长（HR=0.71，CI95%[0.53-0.94]，P=0.019）。未发现任何生物标志物可预测对醋酸阿比特龙/泼尼松的反应。
IHC评估的表型对于接受ADT +/-多西他赛治疗（无论是否接受AAP）的mCSPC患者具有很强的预后价值。存在2种及以上肿瘤抑制基因改变（TP53、PTEN和RB1）也预示着预后不良。
参考文献：
1. Fred Saad, et al. Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy (ADT) in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) from the phase III ARANOTE trial. ESMO 2024. LBA68.
2. Ruth E. Langley, et al. Prostate cancer efficacy results from a randomised phase III evaluation of transdermal oestradiol (tE2) versus luteinising hormone releasing hormone agonists (LHRHa) for androgen suppression in non-metastatic (M0) prostate cancer ESMO 2024. LBA69.
3. Cedric Pobel, et al. Phenotypic and genomic characterization of de novo metastatic prostate cancer: An ancillary study of the PEACE-1 phase III trial. ESMO 2024. 1595MO.
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前列腺癌规范化精准诊疗与全程管理学术活动（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）
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